晚期直腸癌術前介入栓塞化療與靜脈途徑新輔助化療的對比研究

何建峰，冉文華，張 敬，張 靖

（重慶市黔江中心醫院普外科 409800）

直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤。直腸癌的發病率逐年上升[1]。近年來直腸癌的新輔助治療越來越引起人們的重視[2]。但目前國際上對直腸癌的新輔助治療策略并未達成共識[3]。目前廣泛開展的新輔助化療，主要經靜脈途徑，可使腫瘤縮小、惡性程度降低，能一定程度上提高手術根治性切除率及保肛率，但化療不良反應重，化療有效率不高，效果不盡如人意。因此，如何提高晚期直腸癌的手術根治性切除率及保肛率，是胃腸外科亟待解決的一大難題。本文旨在探討術前經股動脈介入栓塞化療在晚期直腸癌治療中的價值。現將本院行術前介入栓塞化療結合手術治療晚期直腸癌30例的療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2007年7月至2011年7月收治的晚期直腸癌患者57例，隨機分為對照組27例，行靜脈途徑新輔助化療結合手術治療。實驗組30例，行介入栓塞化療結合手術治療。納入標準：無嚴重基礎疾病；經纖維結腸鏡及病理檢查確診；Dukes分期為B期及以上；無遠處轉移；無腸梗阻；經常規腸道準備后限期手術。兩組間一般資料見表1。

表1 兩組患者一般資料

1.2 方法 實驗組術前行Seldinger法股動脈穿刺，在數字減影血管造影技術（digital subtraction angiography，DSA）下超選動脈。高位直腸癌選直腸上動脈，低位直腸癌加選雙側髂內動脈。藥物用量為5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－FU）0.75 g／m2、亞葉酸鈣（CalciumLeucovorin，LV）200 mg／m2、奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）85 mg／m2。所有藥物均經生理鹽水稀釋至70～100 mL，注射時間為20～30 min。藥物注射完畢后，在超選腫瘤血管的前提下以超液化碘油作栓塞劑栓塞。術畢拔出導管，穿刺點壓迫15 min后加壓包扎，患肢制動12 h，密切觀察足背動脈搏動情況及腹痛情況，常規予以制酸、保肝、對癥治療。對照組第1天OXA 85 mg／m2靜脈滴注，第1～2天LV 200 mg／m2，在輸注5－FU前2 h靜脈滴注，第1～2天5－FU 400 mg／m2靜脈注射，然后每天用600 mg／m2，22 h持續靜脈滴注，第1～2天常規予以制酸、保肝、對癥治療。

1.3 手術治療 所有病例均于化療后（14±3.2）d手術。術前常規腸道準備，采用氣管插管全身麻醉，取截石位，左下腹旁正中切口。根據術中探查情況，能根治性切除則行Dixon或Miles，不能根治性切除則僅行姑息性切除或左下腹造口術。術中均使用強生（上海）醫療器材有限公司CDH33管狀吻合器（閉合高度2.0 mm）吻合，術后經右側鎖骨下靜脈腸外營養3～5 d。

1.4 觀察指標 化療不良反應，包括消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉），肝、腎功能損害，神經毒性，骨髓抑制（以白細胞降至3.0×109／L為納入標準），手足綜合征；手術根治性切除率；保肛率；術后并發癥發生率（主要指吻合口瘺）。

1.5 統計學處理 應用SPSS16.0軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，計數資料采用χ2檢驗，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

兩組化療不良反應發生率和手術根治性切除率、保肛率、術后并發癥發生率見表2～3。

表2 兩組患者化療不良反應比較[n（%）]

表3 兩組患者手術根治性切除率、保肛率、術后并發癥發生率比較[n（%）]

3 討 論

新輔助化療指進展期惡性腫瘤術前進行的化療。目的在于縮小腫瘤體積，減少周圍組織的侵犯、粘連，促使腫瘤降期，提高手術切除率；殺滅血液循環中的游離癌細胞，預防遠處轉移；殺傷肉眼不可見的亞臨床癌灶及微小的轉移淋巴結，減少術后復發。傳統的靜脈途徑新輔助化療，經基礎和臨床證實，能一定程度提高晚期直腸癌手術根治性切除率及保肛率，但仍然存在諸多問題。藥物經靜脈內灌注后，藥物的分布是由局部血流量決定的，血流豐富的器官局部分布較多，導致靶器官藥物濃度低，化療有效率低。且因藥物用量較大，化療不良反應重，很多患者不能耐受，治療依從性差[4]。20世紀70年代國內外興起術中動脈插管，術后經導管給予化療藥物治療惡性腫瘤的小高潮，后因技術原因逐漸減少了應用。進入20世紀80年代，隨著影像監視設備的進步以及選擇性及超選擇性動脈插管技術的成熟，經動脈插管介入化療已經成為治療惡性腫瘤的重要手段[5]。

本研究發現，實驗組化療不良反應發生率明顯低于對照組（P＜0.05），消除了患者對化療的恐懼心理，依從性提高。實驗組手術根治性切除率及保肛率明顯高于對照組（P＜0.05），是介入栓塞化療優于靜脈途徑新輔助化療的核心體現。介入栓塞導致血管閉塞，組織炎癥水腫，吻合口瘺是外科醫師最擔心的問題。本研究發現，兩組患者吻合口瘺的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。作者認為介入栓塞化療后手術時機的選擇至關重要，以間隔2周為宜，此時側支循環的形成保證了吻合口的血供。另外，因直腸壁較厚，血管栓塞后組織變硬、變脆，吻合器閉合高度應選擇2.0 mm以上，這樣能夠避免器械對吻合口組織的過分擠壓和牽拉，保證吻合口腸壁的厚度和血供。術后及時腸外營養，補充清蛋白，亦是預防吻合口瘺的重要方法。安全性方面，實驗組30例中只有1例出現穿刺點出血，量不大，后經重新加壓包扎后止血，所有病例均未出現誤栓及消化道穿孔。

腫瘤主要是以動脈供血為主[6]。經動脈介入化療時，藥物首先進入靶器官，藥物分布不受血流分布的影響，由于靶器官的首過代謝和首過提取作用，癌灶及灶旁組織的藥物濃度比靜脈途徑顯著增高[7]。經典的藥代動力學理論認為，抗癌藥具有以下特點：一定范圍內抗癌藥物的細胞殺傷作用呈濃度依賴性，即局部藥物濃度增加1倍，殺死腫瘤細胞數量可增加10～100倍，在達到有效濃度后，作用時間愈長，療效愈好[8]。有研究證明，超選擇動脈介入化療，可使癌組織和癌旁淋巴組織藥物濃度為全身化療時的19倍和23倍，門靜脈血中的藥物濃度為全身化療的4～200倍[9]。因此，本研究認為，靶器官內高濃度的化療藥物的直接殺傷作用，是介入化療的獨特優勢。顧晉等[10]研究結果表明，術前介入化療可通過上調癌細胞p16和Rb蛋白的表達，在C1／S限制點，抑制細胞進入S期，增強了腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。

血管形成是實體瘤生長與轉移的必要條件，抑制腫瘤血管的生長，可以抑制腫瘤細胞的擴增[11]。本研究顯示，在推注化療藥物后，在超選腫瘤血管的前提下以超液化碘油作栓塞劑直接栓塞腫瘤的供血動脈，阻斷腫瘤血供，導致血管閉塞及腫瘤細胞壞死，亦加強了療效。張偉等[12]研究發現，術后病理檢查顯示癌細胞壞死較廣泛，壞死多發于血管周圍，組織有明顯炎癥反應，炎癥細胞浸潤。新輔助治療后良好的病理反應能顯著改善晚期直腸癌的預后[13]。

直腸癌一旦得以確診，就應考慮亞臨床肝轉移的可能[14]。Hladkyǐ等[15]研究發現，術前介入栓塞化療能明顯降低直腸癌的轉移率及復發率。動脈途徑給藥后，攜帶高濃度化療藥物的門靜脈血流經肝臟能有效預防直腸癌肝轉移，其后再次進入體循環，形成全身化療，對腫瘤造成二次打擊，加強了介入化療的療效。總之，晚期直腸癌術前介入栓塞化療能降低化療不良反應發生率，提高手術根治性切除率及保肛率，優于傳統靜脈新輔助化療，值得臨床廣泛推廣。

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