鹽酸青藤堿緩釋片的制備及其釋放度測定

洪 怡 劉亞杰 胡建峰

1.湖北中醫藥大學藥學院藥劑教研室，湖北武漢 430065；2.湖北中醫藥大學藥學院，湖北武漢 430065

鹽酸青藤堿緩釋片的制備及其釋放度測定

洪 怡1劉亞杰2胡建峰2

1.湖北中醫藥大學藥學院藥劑教研室，湖北武漢 430065；2.湖北中醫藥大學藥學院，湖北武漢 430065

目的 制備鹽酸青藤堿緩釋片。 方法 采用正交設計法，考察乙基纖維素、微晶纖維素、乳糖對緩釋片溶出度的影響，進行處方篩選，對最佳處方進行溶出度測定及釋放行為的擬合。 結果 緩釋片的釋放行為符合一級釋放方程，12 h釋放度大于75%。 結論 該緩釋片處方合理，工藝簡單，緩釋效果好。

鹽酸青藤堿；緩釋片；制備；正交設計；釋放度

青藤堿是從中藥青風藤（Sinomenium acutum）的根和莖中提取的生物堿[1]。青風藤是我國的一種傳統中藥材，《本草綱目》上記載：“青風藤主治風疾，治風濕流注，歷節鶴膝，麻痹……”。《日本藥局方》第十五版也收載了清風藤用于治療肌肉痛、神經痛、關節痛等病癥[2]。臨床上，主要用鹽酸青藤堿治療風濕性關節炎[3]，目前已有片劑、注射劑和凝膠劑等劑型應用于臨床[4]。將鹽酸青藤堿制成緩釋片可以增強療效，減少患者服藥次數，提高患者的依從性[5]。目前上市產品以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為緩釋片骨架，存在素片片面欠光潔、4 h的釋放度超出上限的問題[6]，本研究采用乙基纖維素（EC）為緩釋骨架，對處方進行優選，能較好地解決該緩釋片存在的釋放度問題。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

智能藥物溶出儀（RCZ8A，天津大學精密儀器廠）；紫外分光光度計（UV-1700，島津公司）；29 沖壓片機（ZP100，上海天祥健臺制藥有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸青藤堿（湖南正清制藥集團股份有限公司）；微晶纖維素（MCC，上海普譽科貿有限公司）；乙基纖維素（EC，安徽山河藥用輔料有限公司）；乳糖（天津市化學試劑三廠）；硬脂酸鎂（淄博市魯川化工有限公司）；其他試劑為分析純。

2 方法與結果

2.1 處方篩選及制備工藝

根據相關資料及文獻[6]，確定鹽酸青藤堿緩釋片以水不溶型材料為骨架，影響釋放度三個因素主要為MCC、EC、乳糖，根據預實驗的結果，選擇L9（34）正交表進行試驗。

分別按正交試驗表稱量MCC、EC、乳糖和鹽酸青藤堿，用無水乙醇做黏合劑，過12目篩制粒，加入適量的硬脂酸鎂和滑石粉混勻，壓片，每片含鹽酸青藤堿的含量為60mg。

表1 正交試驗水平表

2.2 體外釋放度測定

2.2.1 線性關系考察

精密稱取干燥至恒重的鹽酸青藤堿10 mg至50 mL容量瓶中，用去離子水溶解定容，精密量取 1.0，1.5，2.0，2.5， 3.0，3.5mL于10mL容量瓶，去離子水定容，搖勻。在264 nm處測定吸光度，用A值與濃度C回歸得標準曲線方程為C=81.597A+9.990×10-3，r=0.999 7。

2.2.2 釋放度的測定

按《中國藥典》2010年版附錄XD漿法，以500 mL去離子水為溶劑，溫度（37±0.5）℃，轉速為 50 r/min。取鹽酸青藤堿片，分別放入溶出杯中，依法操作，在2，4，12 h取樣5mL，過濾，在264 nm測吸光度并換算成累計釋放度，同時補加同溫等量的去離子水。結果見表2、3。

表2 正交試驗與結果

表3 正交試驗結果方差分析

注：F（2，2）0.1=9.0；F（2，2）0.05=19.0；F（2，2）0.01=99.0

其中 Q2，Q4，Q12分別為 2，4，12 h 的累積釋放度。 K 值越大表明鹽酸青藤堿緩釋片的釋放度越接近緩釋片的體外釋放度要求[6]。

由正交試驗結果可知，三因素的影響程度依次為A＞B＞C，優化處方為 A1B3C1。

2.3 優化處方的驗證

2.3.1 鹽酸青藤堿緩釋片的制備

鹽酸青藤堿 60 g，EC 45 g，MCC 9 g，乳糖 5 g，硬脂酸鎂5 g，滑石粉5 g，無水乙醇適量，共制成1 000片。將處方量的鹽酸青藤堿和輔料用無水乙醇潤濕，過12目篩制粒，揮干乙醇，整粒，加硬脂酸鎂和滑石粉，混勻，壓片，即得。

2.3.2 質量檢查

2.3.2.1 外觀性狀 按上述處方和工藝制備的鹽酸青藤堿緩釋片色澤均勻，光滑，無雜斑，無異物。

2.3.2.2 片重差異 取供試品20片，精密稱定總重量，求平均片重，每片重量與平均片重相比，均未超過重量差異±5%。

2.3.2.3 含量測定 取供試品10片，研碎后精密稱定0.129 3 g

評分標準計算公式為：于100mL量瓶中，用去離子水溶液定容，過濾，取濾液10mL至25mL量瓶中，用去離子水定容，在264 nm取測定吸收度，計算得含量為標示量的99.99%。

2.3.2.4 釋放度的測定 為了驗證緩釋片釋放度的重現性，分別測定三批樣品，結果見表4。將三批產品的平均釋放度與時間分別代入零級、一級和Higuchi方程擬合。緩釋片的釋放行為見表5。

表4 緩釋片的釋放度（%）

表5 緩釋片釋放行為

3 討論

有文獻報道，正清風痛寧緩釋片在2，4，12 h的鹽酸青藤堿釋放度分別為30%～35%，45%～75%以及大于75%，故本研究中評分標準K值以2、4 h釋放量分別小于30%～35%和45%～75%，12 h釋放量大于75%為標準，綜合評分越高，表明片劑體外釋放行為與正清風痛寧緩釋片的體外釋放度越接近。

本研究采用無水乙醇為潤濕劑制備軟材，常溫下無水乙醇揮發，制備干燥顆粒，可以避免干燥過程中溫度升高可能造成的鹽酸青藤堿的不穩定等問題[7]。

鹽酸青藤堿是一種水溶性好的藥物，目前已上市的正清風痛寧緩釋片以親水性材料HPMC作為緩釋片的骨架材料，但存在4 h的釋放度超出上限的問題。本研究中采用疏水性的EC作為緩釋片骨架，對親水性藥物，具有較好的緩釋作用。通過緩釋片體外釋放行為的模擬，結果表明，本研究所制備的鹽酸青藤堿緩釋片，具有一級釋放行為，緩釋效果良好。

[1]Ban XH，Huang ZY，Li Y，et al.Studies on the chemical constituents of Sinomenium acutum [J].LiShiZhen Medicine And Materia Medica Research，2008，19（8）：1831-1832.

[2]曹吉慧，趙桂森，馮延江.青風藤的化學成分與藥理作用[J].國外醫藥：植物藥分冊，2008，23（2）：62-66.

[3]岳燕林，劉建平.青藤堿治療類風濕關節炎作用機制的研究進展[J].醫學綜述，2010，16（14）：2198-2200.

[4]喬明艷，李全斌.青藤堿新劑型研究進展[J].醫學理論與實踐，2010，23（3）：275-276.

[5]王瓊珺，王二麗.中藥緩控釋片劑的研究進展[J].中國醫藥導報，2009，6（22）：7-9.

[6]李蘇翠，舒孝順，盧小英，等.正清風痛寧緩釋片的制備工藝研究[J].中外健康文摘，2009，10（4）：29.

[7]雷嘉川，陳志明，余建清，等.鹽酸青藤堿凝膠的質量控制方法[J].中國醫院藥學雜志，2003，23（3）：175.

Preparation of Sinomenine Hydrochloride Sustained Release Tablet and determ ination of the release rate

HONG Yi1 LIU Yajie2 HU Jianfeng2
1.Department of Pharmaceutics,College of Pharmacy,Hubei University of Chinese Medicine,Hubei Province,Wuhan 430065,China;2.College of Pharmacy,HubeiUniversity of Chinese Medicine,Hubei Province,Wuhan 430065,China

Objective To prepare the Sinomenine Hydrochloride Sustained Release Tablet.MethodsThe prescription was selected by orthogonal design and the investigation index was the effect of EC,MCC and lactose to the release rate.The release rate and the release behavior were studied.ResultsThe release rate of sustained release tablet fitted the first release eqution and the release rate for 12 h wasmore than 75%.ConclusionThe prescription is reasonable,the technology is simple and the release effect is good.

Sinomenine Hydrochloride;Sustained Release Tablet;Preparation;Orthogonal design;Release rate

O657.72

A

1673-7210（2012）05（c）-0146-02

湖北中醫藥大學2009年教學研究項目（項目編號：2009-199-24）；2010年湖北中醫藥大學藥學院本科生開放性實驗研究課題。

洪怡（1979-），女，博士研究生，講師；研究方向：藥物新劑型與新技術。

2012-01-13 本文編輯：衛 軻）