鹽酸法舒地爾對心絞痛患者冠狀動脈慢血流的療效

謝 進 李 欣 胡 鋼 胡 沛 許臣洪

冠狀動脈慢血流現象（Coronary Slow Flow Phenomenon，CSFP）由 Tambe等［1］于1972年首次提出，是指除外溶栓治療后、冠狀動脈成形術后、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、心肌病、瓣膜病等因素，且冠脈造影中沒有發現冠脈明顯病變，卻發生血流灌注延遲的現象。隨著冠脈造影的普及，該現象日益引起心臟介入醫生的重視。但目前還沒有確切有效的治療方法。鹽酸法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，其降低肺動脈高壓、控制心絞痛和腦血管痙攣的作用已經引起了廣泛關注［2］，但其對CSFP的作用尚未見報道。筆者應用鹽酸法舒地爾治療心絞痛患者CSFP取得了良好效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象

選擇本院2009年6月～2012年5月因心絞痛在我科行冠脈造影并發現CSFP的患者72例，隨機分為觀察組和對照組（各36例）。兩組患者的性別、年齡、體重指數、血脂、血糖等基線情況差異無統計學意義，具有可比性（見表1）。所有入選對象均排除低血壓、不能控制的高血壓、嚴重肝腎疾病和嚴重心律失常、心力衰竭，并排除主動脈瓣狹窄及關閉不全、貧血等其它可引起心絞痛癥狀的疾病。本研究已報醫院醫學倫理委員會審批，所有入組者均征得本人同意并簽署知情同意書。

1.2 冠脈造影及TIMI檢測方法

冠脈造影采用Judkins法，多體位造影，造影劑為歐乃派克，血管機為德國西門子AXIOM ARTIS dFC。冠脈血流速度的評價采用校正的TIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction）血流分級計幀法（CTFC），即計數造影劑從進入某支冠狀動脈至造影劑到達該支血管遠端標記處的幀數，由于前降支較回旋支和右冠狀動脈長，故將其所得幀數除以1.7得到校正的前降支的幀數。將各支冠狀動脈的平均幀數＞27定義為CSFP［3］。

表1 兩組基線資料比較

1.3 藥物治療方法

兩組患者均給予心絞痛常規治療，包括硝酸酯、ACEI、阿司匹林、他汀、β受體阻滯劑等及對癥支持治療。觀察組在此基礎上加用5%葡萄糖注射液250ml+鹽酸法舒地爾（川威，天津紅日藥業股份有限公司生產，批號1004251、1008271及1106281等）60mg靜滴，每日1次，每次約1h滴完，每月治療10天，連續3個月。

1.4 療效觀察指標

1.4.1 心絞痛療效判斷標準：顯效，自覺心絞痛癥狀無發作或平均每周少于1次；有效，心絞痛發作次數減少50%以上；無效，心絞痛發作次數無改善或惡化?？傆行蕿轱@效和有效之和占總例數的百分比。

1.4.2 TIMI監測：治療3個月后隨訪復查冠脈造影，根據CTFC計算TIMI計幀改善情況。

1.5 統計學處理

采用SPSS 11.0進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩樣本均數間比較用獨立樣本t檢驗，自身治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組心絞痛療效比較

觀察組心絞痛癥狀改善的總有效率為88.89%，對照組為72.22%，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組心絞痛療效比較

2.2 兩組治療前后TIMI均值比較

治療前兩組造影TIMI計幀平均值差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組TIMI均值較治療前減少，且低于對照組，差異均有統計學意義（P均＜0.05）；對照組治療前后差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組TIMI計幀均值比較（±s，n均＝36）

表3 兩組TIMI計幀均值比較（±s，n均＝36）

注：與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05

組治療前 治療后對照組別32.05±8.02 30.73±5.14觀察組 31.67±5.32 25.63±4.021）2）

2.3 藥物不良反應

兩組治療期間均未發現不良反應。

3 討 論

CSFP的確切發生機制尚不清楚，目前認為與微血管功能障礙有關［4］，包括小血管痙攣、內皮損傷及炎癥反應等［5］。也有研究［6］證實，CSFP與心肌缺血存在密切聯系，與動脈粥樣硬化不同，CSFP可能是缺血性心臟病的一種新的發病機制。Beltrame等［7］報道CSFP可導致心肌缺血和急性冠脈綜合征。

目前，對CSFP尚無確切有效的治療方法，因為冠狀動脈微血管內缺乏使硝酸酯類藥物轉化為有效代謝產物一氧化氮所必需的酶，傳統抗心絞痛藥物硝酸酯類療效欠佳。國內有研究［8］指出尼可地爾可抑制CSFP患者的炎癥反應，改善血管內皮功能，但對心絞痛癥狀及冠脈血流TIMI計幀的影響未見報道。

鹽酸法舒地爾是一種新型的抗心絞痛藥物，它是目前臨床唯一可用的Rho激酶抑制劑。Rho激酶系統參與血管平滑肌細胞收縮以及許多細胞功能（如基因表達、胞質分裂、細胞黏附和遷移等）調節，與動脈粥樣硬化、高血壓、冠脈痙攣、心肌缺血等主要心血管疾病的發生和發展關系密切［9］。

本研究中兩組治療后心絞痛緩解的總有效率差異無統計學意義，表明法舒地爾在常規治療控制心絞痛有效的基礎上不能進一步提高療效。但治療后觀察組的TIMI計幀均值較對照組明顯減少，且與治療前相比差異有統計學意義。提示常規冠心病治療雖對緩解心絞痛有一定作用，但對慢血流的血流改善療效欠佳，而鹽酸法舒地爾能在此基礎上改善冠脈血流。其原因與鹽酸法舒地爾下列作用相關：（1）抑制肌漿球蛋白磷酸激酶激活肌漿球蛋白輕鏈的去磷酸化過程，同時抑制其它縮血管物質并增加內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達，促進一氧化氮生成從而擴張冠狀動脈，抑制小血管痙攣［2］；（2）拮抗炎性因子分泌，阻斷炎性因子功能，起抗炎作用［10］；（3）改善冠狀動脈疾病患者的內皮功能，阻礙內皮素-1生成，起到內皮依賴性血管擴張的作用［11］。而這三方面正是前面CSFP已知的相關因素。

Rho激酶已成為研究心腦血管疾病藥物治療的重要靶點之一，參與了對各種心腦血管疾病的治療。鹽酸法舒地爾從最初用于蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣擴展到降低肺動脈高壓、抗心絞痛，治療心力衰竭也見諸報道［12］。本組資料顯示，鹽酸法舒地爾在治療CSFP方面有一定療效，從而為CSFP的治療提供了新的思路。

1 Tambie AA，Demany MA，Zimmenman HA，et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries：a new angiographic finding［J］.Am Heart J，1972，84（1）：66～71.

2 郝春華，王維亭，趙專友，等.法舒地爾對心腦血管疾病的藥理作用及臨床應用［J］.現代藥物與臨床，2010，25（6）：411～416.

3 Gibson CM，Cannon CP，Daley WL，et al.TIMI frame count：a quantitative method of assessing coronary artery flow ［J］.Circulation，1996，93（5）：879～888.

4 Cakmak M，Tanriverdi H，Cakmak N，et al.Simvastatin may improve myocardial perfusion abnormality in slow coronary flow［J］.Cardiology，2008，110（1）：39～44.

5 Erdogan D，Caliskan M，Gulh H，et al.Coronary flow reserve is impaired in patients with slow coronary flow［J］.Atherosclerosis，2007，191（1）：168～174.

6 Li JJ，Wu YJ，Qin XW，et al.Should slow coronary flow be considered as a coronary syncope［J］.Med Hypotheses，2006，66（6）：953～956.

7 Beltrame JF，Turner SP，Leslie SL，et al.The angiographic and clinical benefits of mibefradil in the coronary slow phenomenon［J］.J Am Coll Cardiol，2004，44（2）：57～62.

8 鄒 祎，肖秀金，余澤洪，等.長期尼可地爾治療對冠狀動脈慢血流患者血管內皮功能和血清超敏C反應蛋白水平的影響［J］.微循環學雜志，2012，22（2）：39～42.

9 Somlyo AP，Somlyo AV.Signal transduction by G-proteins，rhokinase and protein phosphatase to smooth musle and nonmuscle myosin［J］.J Physiol，2010，522（2）：177～185.

10 Danton GH，Dietrich WD.Inflammatory mechanisms after ischemia and stroke［J］.J Neuropathol Exp Neurol，2003，62（2）：127～136.

11 Nohria A，Grunert ME，Rikitake Y，et al.Rho kinase inhibition improves endothelial function in human subjects with coronary artery disease［J］.Circ Res，2006，99（12）：1 426～1 432.

12 袁洪文.鹽酸法舒地爾治療缺血性心肌病心力衰竭［J］.現代中西醫結合雜志，2009，18（6）：600～603.