156例藥物性肝損害文獻分析

李 冬(解放軍第474醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊 830013)

肝臟是藥物濃集、轉化和代謝的主要器官，在藥物代謝中起著重要的作用。一方面，肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在肝內的代謝過程，從而影響療效和引起不良反應;另一方面，藥物本身或其代謝產物又可影響肝臟的結構和功能，造成肝臟的損害和病變，嚴重者甚至導致死亡［1］。藥物性肝損害的臨床表現(xiàn)復雜多樣，極易誤診，應引起廣大醫(yī)務工作者關注。本文對2008—2011年文獻報道的156例藥物性肝損害進行回顧性分析和探討，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

利用CNKI-CHKD期刊全文庫檢索2008—2011年收載的中文醫(yī)藥衛(wèi)生期刊，以“不良反應”、“肝損害”作為關鍵詞進行檢索，從中篩選出在臨床上因使用藥物治療過程中發(fā)生藥品不良反應導致肝損害的文獻共46篇，患者例數(shù)為156例。

2 結果

2.1 患者性別及年齡分布

本次文獻檢索，藥物導致肝損害的患者年齡跨度比較大，年齡最小為10月的嬰兒，最大為92歲的老人。其中，男性104例，年齡10個月～92歲;女性52例，年齡1～61歲。藥物性肝損害發(fā)生率最高的是≥60歲的老人，共60例，占調查病例數(shù)的38.46%，這可能與老年人臟器功能減退、對藥物消除能力減弱、易發(fā)生藥物蓄集中毒有關，見表1。

表1 發(fā)生藥物性肝損害患者的性別及年齡分布Tab1 Distribution of age and sex of patients with drug-induced hepatic injury

2.2 給藥途徑分布

發(fā)生藥物性肝損害最常見的給藥途徑是口服給藥，占所有途徑的58.97%，見表2?？诜o藥的藥物需經過肝臟代謝轉化，部分代謝產物會對肝臟產生損傷，而靜脈給藥、肌內注射等途徑都可避免此過程。

表2 發(fā)生藥物性肝損害的給藥途徑分布Tab2 Distribution of route of administration in patients with drug-induced hepatic injury

2.3 引起藥物性肝損害的藥物劑量

根據(jù)《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010年版)、《新編藥物學》(第17版)和藥品使用說明書的用量、用法要求，在156例患者中，152例患者用藥劑量在正常范圍內，占97.44%;4例患者劑量偏大，占2.56%。

2.4 引起藥物性肝損害的藥物種類及其構成比

在156例藥物性肝損害的報告中，共涉及13類61種藥物［2］，見表3。引起藥物性肝損害排序前3位的藥物分別是抗感染藥(占34.62%)、心腦血管藥物(占17.95%)、中樞神經系統(tǒng)用藥(占12.82%);其次是抗腫瘤藥與中藥(包括中成藥)，這與2007年中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組的調研結果基本相符［3］。

表3 引起藥物性肝損害的藥物種類Tab3 Types of drugs that induced hepatic injury

2.5 藥物致肝損害的臨床表現(xiàn)及治療措施

2.5.1 發(fā)生藥物性肝損害的時間:本次調查中藥物性肝損害發(fā)生率最高的時間是用藥后10 d內，占56.41%;部分患者在用藥后數(shù)月才發(fā)現(xiàn)異常，但此時間不能代表肝損害發(fā)生的真正時間，只能表示此時才發(fā)現(xiàn)有肝損害，究其原因可能是早期反應較輕缺乏特異表現(xiàn)，易被忽視，見表4。

2.5.2 藥物性肝損害的主要臨床表現(xiàn):156例藥物性肝損害患者中，26例無任何臨床表現(xiàn)，占16.67%;130例臨床都表現(xiàn)為食欲不振、乏力、惡心、嘔吐，占83.33%;出現(xiàn)黃疸的有65例，占41.67%;表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛的有23例，占14.74%;出現(xiàn)發(fā)熱癥狀的有18例，占11.54%，見表5(部分病例同時出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn))。

表4 發(fā)生藥物性肝損害的時間Tab4 Time to onset of hepatic injury

表5 藥物性肝損害的主要臨床表現(xiàn)Tab5 Major clinical manifestation of drug-induced hepatic injury

2.5.3 藥物性肝損害的主要檢驗指標:藥物性肝損害的主要檢驗指標見表6(部分病例同時出現(xiàn)多項檢驗指標異常)。

表6 藥物性肝損害的主要檢驗指標Tab6 Test items of drug-induced hepatic injury

2.5.4 治療藥物性肝損害的藥物:本次調查的156例患者主要治療藥物見表7(部分病例同時使用多種保肝藥)，其中單獨用藥8例(占5.13%)，二聯(lián)用藥46例(占29.49%)，三聯(lián)用藥102例(占65.38%)，保肝藥一般治療時間為10～20 d。發(fā)生肝損害后最常用的保肝藥依次是還原型谷胱甘肽(占57.69%，參與肝細胞代謝、改善癥狀)、多烯磷脂酰膽堿(占48.72%，調節(jié)肝細胞脂肪代謝、穩(wěn)定細胞膜組織功能)、水飛薊(占44.87%，保護和穩(wěn)定肝細胞膜)、葡醛內(占32.05%，保肝解毒)，另外還有聯(lián)苯雙酯、甘草酸二銨、ATP等單用或與前述藥物聯(lián)用。

表7 治療藥物性肝損害的藥物Tab7 Drugs for treatment of drug-induced hepatic injury

3 討論

3.1 藥物性肝損害與患者年齡、劑量的關系

表1結果顯示，藥物性肝損害多見于＞60歲的患者(占38.46%)，其原因可能與該年齡段人群常罹患多種疾病、多種藥物長期聯(lián)合應用有關;此外，該年齡段人群肝、腎功能減退，影響了對某些藥物的代謝能力。根據(jù)統(tǒng)計結果，156例發(fā)生藥物性肝損害的患者中，152例(97.44%)用藥均在正常劑量范圍內，只有4例超大劑量用藥。說明臨床上發(fā)生的藥物性肝損害，大多為變態(tài)反應性肝損害，它與藥物的劑量無關，主要受機體的致敏狀態(tài)、年齡、個體遺傳差異等因素影響［4］。

3.2 引起藥物性肝損害的藥物種類

本次調查結果顯示，導致藥物性肝損害的藥物涉及13類61種，分布較廣。以抗感染藥最多，占34.62%，其次為心腦血管藥物、中樞神經系統(tǒng)用藥(抗癲癇、鎮(zhèn)靜等)、抗腫瘤藥及中藥?？垢腥舅幦缈菇Y核藥、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、咪唑類抗真菌藥、氟喹諾酮類等均有引起肝損害的病例報道［5，6］;心腦血管藥物引起肝損害較多，原因為罹患此類疾病的多為老年患者，存在長期多種藥物聯(lián)合應用的問題，且其代謝能力減弱而致藥物蓄積中毒。

藥物性肝損害的機制如下［6-8］:

3.2.1 肝酶CYP:肝酶CYP是肝細胞內藥物進行催化代謝的主要場所，在反應過程中，產生親電子代謝產物自由基，如異煙肼、乙醇、酮體增多均可誘導羥自由基產生，而導致肝細胞損害。

3.2.2 影響膽紅素代謝:有機陰離子與白蛋白競爭性結合，干擾膽紅素與白蛋白的結合，如水楊酸鹽或磺胺類;干擾肝臟對膽紅素的結合，如利福平等;抑制膽紅素與葡萄糖醛酸結合，如新生霉素;影響肝細胞膜Na+-K+-ATP酶泵活性，減少肝細胞對膽鹽的攝取和排泄，減少非膽鹽依賴性膽汁流出，如氯丙嗪;影響肝細胞內膽固醇的代謝，使肝竇和毛細膽管膜脂質流動性減少造成淤膽，如雌激素和避孕藥。

3.2.3 活性氧的作用:藥物在線粒體內的代謝生成活性氧中間體(reactive oxygen species，ROS)，使活性氧的代謝平衡發(fā)生紊亂，氧化作用致線粒體損害可能是發(fā)生凋亡及壞死的機制，如撲熱息痛、抗結核藥、氟烷等。

3.3 發(fā)生藥物性肝損害的時間及給藥途徑

由表4可見，藥物性肝損害最常發(fā)生于服藥后的1～10 d，男性多于女性。由表2可見，在導致藥物性肝損害的給藥途徑中，口服給藥占58.97%，這與藥物口服后要經過肝臟的首關效應有關;其次是靜脈給藥，占30.77%，其機制［9］與藥物直接毒性或高敏反應有關。

3.4 藥物性肝損害的主要檢驗指標

由表5、6可見，患者的肝功能生化指標以ALT升高為最多見(148例，占 94.87%)，其次是 AST升高(101例，占64.74%)、T-BIL升高(70例，占44.87%)。其中肝細胞損傷型［10］88 例，占56.41%;膽汁瘀積型18 例，占11.54%;混合型50例，占32.05%。但經停藥、對癥治療后有145例患者肝功能恢復正常水平，占92.93%;11例患者死亡，占7.05%。

156例患者中，有132例在出現(xiàn)不適癥狀后檢測肝功能，發(fā)現(xiàn)肝酶升高;另有26例(占16.67%)無任何自覺不適，住院常規(guī)檢查或在單位組織的常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)肝酶升高。周世明等［11］對696例藥物性肝損害患者的分析也顯示，41.2%的患者在出現(xiàn)肝功異常時無任何不適癥狀。由此可見，很多藥物性肝損害起病隱匿，早期無特征性臨床表現(xiàn)。

3.5 治療藥物性肝損害的藥物

保肝降酶藥聯(lián)苯雙酯治療急性肝損害有效，治療前AST和AST/ALT較低者療效較好［12］;緩解膽淤藥熊去氧膽酸可降低患者血清AST、ALT、膽紅素水平，但不能緩解疲乏癥狀［13］;保肝解毒藥還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿治療后，對乏力、肝區(qū)疼痛、腹脹、黃疸等臨床癥狀以及肝功能指標方面的療效較好，且無明顯不良反應［14，15］;甘草酸與水飛薊賓有較強的護肝和退黃作用，聯(lián)合丹參治療有明顯抗纖維化作用［16］。

3.6 藥物性肝損害的治療原則

立即停用可引起肝損害的藥物或可疑藥物;注意休息，給予高熱量飲食，維持水電解質平衡;ALT及AST升高時可給予保肝藥;根據(jù)藥物情況選用特殊解毒藥;積極對癥處理;急性肝衰竭時，按暴發(fā)性肝炎處理［17］。

由文獻資料統(tǒng)計結果可見，藥物性肝損害的發(fā)生與患者的年齡、病理生理差異等密切相關。因此，建議在給患者用藥的過程中，應了解患者既往用藥史、過敏史及目前用藥的品種;老年人及慢性病需長期用藥者是藥物性肝損害的易感人群，要倍加注意;用藥過程中定期檢查肝功能，以便及時發(fā)現(xiàn)隱匿性肝損害，一旦發(fā)生，應即刻采取有效的救治措施。

［1］姜相君，高玉強.藥物性肝病的合理用藥［J］.中國醫(yī)刊，2010，45(3):16.

［2］《中國國家處方集》編委會.中國國家處方集［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2010:388.

［3］中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組.全國多中心急性藥物性肝損傷住院病例調研分析［J］.中華消化雜志，2007，27(7):439.

［4］杜建霞，沈 玲.170例藥物性肝損害的臨床分析［J］.中國藥房，2008，19(2):139.

［5］陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:133.

［6］朱小進.藥物性肝損害的特點分析及預防對策［J］.山東醫(yī)藥，2009，49(32):52.

［7］廖洪娟.藥物性肝損害的臨床特點及轉歸再探析［J］.海峽藥學，2010，22(6):244.

［8］陳有法，王紅艷.藥物性肝損害189例分析［J］.中國藥業(yè)，2010，19(15):43.

［9］姚蘇寧，嚴小惠，周菊芝.社區(qū)靜脈輸液法的應用現(xiàn)狀及減少不良反應的策略［J］.中國全科醫(yī)學，2008，12(16):1515.

［10］歷有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略［J］.中華肝臟病雜志，2004，12(7):445.

［11］ZHOU SM，JIA J.Analysis of 696 cases on drug-induced hepatic injury［J］.Drug Evaluation，2007，4(6):4423.

［12］盧書偉，蔡皓東.聯(lián)苯雙酯臨床適應證的探討［J］.藥物不良反應雜志，2000，2(4):225.

［13］Shi J，Wu C，Lin Y，et al.Long-term effects of mid-dose ursodexycholic acid in primary biliary cirrhosis:a metaanalysis ofrandorrized controlled trials［J］.Am J Gastroenterol，2006，101(7):1529.

［14］李新芳，侯艷寧，王寶恩，等.注射用谷胱甘肽對慢性病毒性肝炎和中毒性肝炎病人療效及安全性的臨床研究［J］.解放軍藥學學報，2006，22(2):94.

［15］胡國平，劉 凱，趙 連.多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病和脂肪肝的系統(tǒng)評價［J］.肝臟，2005，10(1):5.

［16］秦 剛，施光峰，宋艷艷，等.甘草酸二胺治療慢性乙型肝炎范例薈萃分析［J］.中華傳染病雜志，2005，23(5):333.

［17］徐厚明.對30例藥物性肝損害的分析［J］.江蘇藥學與臨床研究，2004，12(增刊):43.