與胰腺癌神經浸潤相關的臨床因素分析

潘生華 潘一明 包善華 謝敏 許碧云

·論著·

與胰腺癌神經浸潤相關的臨床因素分析

潘生華 潘一明 包善華 謝敏 許碧云

目的觀察胰腺癌的神經浸潤狀況，分析與其相關的臨床因素。方法回顧性分析73例胰腺癌患者的神經浸潤狀況，分析神經浸潤與腫瘤臨床病理特征及患者生存率之間的關系。結果73例中38例(52.1%)有神經浸潤，其中6例(15.8%)為單純胰內神經浸潤，32例(84.2%)為胰內、胰外神經均浸潤。神經浸潤與患者性別、年齡及腫瘤病理類型、分化程度、大小、淋巴結轉移均無關(P值均>0.05)，而與腹痛、脈管浸潤、腫瘤組織表皮生長因子受體(EGFR)及血管內皮生長因子(VEGF)表達均顯著相關(P值均<0.01)。有神經浸潤患者的中位生存時間為8個月，顯著短于無神經浸潤患者的13個月(χ2=4.69，P=0.030)。結論胰腺癌的神經浸潤發生率較高，可引起明顯腹痛，其與脈管浸潤及腫瘤組織EGFR和VEGF表達相關，是影響胰腺癌患者術后生存率的因素之一。

胰腺腫瘤； 腫瘤浸潤； 臨床研究

外科手術是有望治愈胰腺癌的主要治療措施，但胰腺癌術后生存率仍無明顯提高。大部分患者死于術后復發，其中腹膜后復發包括淋巴結轉移和局部復發，而局部復發的原因與胰腺癌的神經浸潤有關。本研究回顧分析73例胰腺癌的神經浸潤狀況，探討與神經浸潤相關的臨床因素。

材料和方法

一、一般資料

收集鼓樓醫院普外科2001年1月至2010年12月行根治性手術治療的胰腺癌患者73例，其中男性56例，女性17例；年齡28～81歲，平均(58±11)歲。腫瘤位于胰頭66例，鉤突部3例，體尾部4例。胰頭及鉤突部癌行標準胰十二指腸切除，胰體尾癌行胰體尾切除，附加腹膜后神經叢(胰頭癌包括右側腹腔神經節和胰頭神經叢第Ⅰ部及第Ⅱ部、肝總動脈及肝十二指腸韌帶內神經叢，胰體尾癌包括左側腹腔叢、脾叢、腸系膜上動脈周圍左側神經叢)、淋巴結及軟組織廓清術。術后病理均證實為胰腺癌。所有病例均獲得隨訪。

二、方法

應用Olympus BX50顯微鏡觀察胰腺神經有無浸潤。胰腺神經包括胰內及胰外兩部分，胰內神經是指胰腺被膜內的神經纖維；胰外神經是指支配胰腺的交感和副交感神經干以及緊鄰胰腺的腹腔神經叢。神經浸潤表現為神經束膜內出現腫瘤細胞，癌組織可包繞神經束在其周圍形成完整的一層癌性上皮，也可以表現為癌組織向神經組織內浸潤性生長。

采用ELISA法檢測胰腺癌組織表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮生長因子(VEGF)蛋白的表達，鼠抗人EGFR和VEGF單抗購自北京中杉金橋生物技術有限公司。胞膜或胞質出現棕黃色顆粒為陽性染色。

三、統計學處理

結 果

一、胰腺癌神經浸潤率及EGFR、VEGF表達率

73例胰腺癌組織中38例(52.1%)有神經浸潤，其中6例(15.8%)為單純胰內神經浸潤，32例(84.2%)為胰內、胰外神經均有浸潤。胰腺癌組織EGFR表達率為27.4%(20/73)，其中17例有神經浸潤，3例無神經浸潤；VEGF表達率為34.2%(25/73)，其中22例有神經浸潤，3例無神經浸潤。

二、神經浸潤與腫瘤臨床病理特征間的相關性

胰腺癌的神經浸潤與患者性別、年齡、有無糖尿病及腫瘤部位、大小、分化程度、病理類型、淋巴結轉移均無關，而與腹痛、脈管浸潤、癌組織EGFR及VEGF表達顯著相關(P<0.001，表1)。

三、神經浸潤與患者生存率的關系

有神經浸潤的胰腺癌患者的1、2、3年生存率分別為30.8%、7.8%、0，中位生存時間為8個月；無神經浸潤的胰腺癌患者術后1、2、3年生存率分別為68.3%、34.3%、3.5%，中位生存時間為13個月(圖1)，兩組生存期的差異具有統計學意義(χ2=4.69，P=0.030)。

表1 神經浸潤與腫瘤臨床病理特征間的相關性

圖1 兩組患者的生存曲線

討 論

胰腺癌細胞的胰內、胰外神經浸潤是胰腺癌神經變化的典型表現，也是術后局部復發的重要因素之一。日本Nakao等[1]報道，204例胰腺癌患者的胰內神經浸潤率為90%，胰周神經叢浸潤率為69%，且胰外神經浸潤均合并胰內神經浸潤。美國Pour等[2]報道，切除標本中胰腺癌神經浸潤的發生率為70%～100%，其中腸系膜上動脈周圍神經叢受累及的比例最高。本組胰內神經浸潤率為52.1%，胰外神經浸潤率為43.8%，較文獻報道偏低。原因是本組為常規病理切片，未作連續切片，且無胰腺癌專病病理專家讀片，故實際存在的神經浸潤率可能還要高。此外，本組的胰外神經浸潤均伴有胰內神經浸潤，與Kayahara等[3]的結論一致。

34%～40%的胰腺癌患者合并糖尿病，并且常為新發的[4]。胰腺癌診斷率的增加與新發糖尿病的診斷有關[5]。最近的研究發現，高血糖癥與胰腺癌的神經浸潤可能存在一定關系。Li等[6]認為，高血糖促進胰腺癌神經浸潤的機制為：(1)高血糖提高了癌細胞的增殖力，增加了諸如神經生長因子等的表達，提高了神經和癌細胞的親神經性相互作用；(2)高血糖有神經脫髓鞘作用，造成軸突變性，使癌細胞易進入神經。本研究的神經浸潤與糖尿病無關，可能與樣本量有一定關系，有待于進一步探索。

本研究顯示，神經浸潤與腫瘤大小、分化程度、病理類型、淋巴結轉移均無相關，與Shimada等[7]報道一致。

程鵬等[8]認為，胰周神經叢浸潤與淋巴管侵犯間有明顯的相關性，提示胰腺癌可能通過新生淋巴管途徑擴散轉移。本研究亦顯示，有脈管浸潤者的神經浸潤率顯著高于無脈管浸潤者，支持該學說。

曾水林等[9]報道，有神經浸潤的腫瘤EGFR的表達量明顯高于無神經浸潤者。VEGF是作用最強、特異性最高的血管生成調控因子，與腫瘤的浸潤、轉移有關，VEGF陽性表達為影響胰腺癌預后的獨立因素[10]。本研究中有神經浸潤的腫瘤的EGFR及VEGF表達均明顯高于無浸潤組，與相關報道一致。

本研究顯示，有神經浸潤的患者的腹痛發生率明顯高于無神經浸潤者，說明胰腺癌神經浸潤與患者腹痛發生具有明顯相關性。

Chen等[11]報道，無神經及淋巴管浸潤的患者5年生存率可達71%，而同時伴有神經及淋巴浸潤者的5年生存率僅16%。本研究有神經浸潤患者的中位生存時間亦明顯短于無神經浸潤者。

由于傳統胰腺癌根治術中沒有考慮胰腺癌的神經浸潤問題，不能達到真正意義上的R0切除。所以手術過程中采取快速病理證明神經切緣是否有癌細胞對于根治性R0切除是非常必要的[12]。胰周神經清掃不但可以提高腫瘤根治程度，減少腫瘤復發，延長患者生存時間，而且可以減輕由于神經浸潤引起的頑固性疼痛，在胰腺癌治療方面具有重要的臨床意義。

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Clinicalanalysisofneuralinvasioninpancreaticcancer

PANSheng-hua,PANYi-ming,BAOShan-hua,XIEMin,XUBi-yun.

DepartmentofSurgery,DrumTowerHospital,MedicalCollege,NanjingUniversity,Nanjing210008,China

Correspondingauthor:XIEMin,Email:M-Xie0828@medmail.com.cn

ObjectiveTo study the situation of neural invasion in pancreatic cancer and investigate its related clinical factors.MethodsThe neural invasion in 73 cases of pancreatic cancer patients was retrospective analysed. The correlation between neural invasion and clinicopathological parameters, and survival rate was investigated.ResultsIn 73 cases of pancreatic cancer, neural invasion occurred in 38(52.1%) patients, among whom intra-pancreatic neural invasion rate was 15.8%(n=6); and both intra-pancreatic and external pancreatic plexus invasion rate was 84.2%(n=32). Neural invasion was not related with gender, age, and pathological type, degree of differentiation, tumor size and lymph node metastasis (P>0.05). But the presence of abdominal pain, vascular invasion, the expression of EGFR and VEGF in tumor tissue was significantly related with neural invasion (P<0.01). The median survival of patients in neural invasion group was 8 months, which were significantly shorter than that of in patients without neural invasion (13 months, χ2=4.69，P=0.030).ConclusionsNeural invasion has a high incidence in pancreatic cancer, and it can cause obvious abdominal pain. And it is related with vascular invasion and the expression of EGFR and VEGF in tumor tissue. Neural invasion is one of the factors affecting the survival rate.

Pancreatic neoplasms; Neoplasm invasion; Clinical research

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.04.005

210008 南京，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院普外科(潘生華、潘一明、包善華、謝敏)，統計科(許碧云)

謝敏，Email:M-Xie0828@medmail.com.cn

2012-04-16)

(本文編輯：呂芳萍)