探討肺栓塞致右心功能不全的治療

李鳳玲，欒天竹，周立君，徐義喜

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科，哈爾濱150001)

肺栓塞致右心功能不全主要因來自靜脈系統(tǒng)或右心的栓子進入肺循環(huán)，造成肺動脈主干或分支栓塞的同時并有細小動脈痙攣，可使肺循環(huán)受阻，肺動脈壓急劇升高、右心室擴張、導致右心功能不全。臨床研究表明肺栓塞治療的時間窗為癥狀發(fā)生14 d以內，而且溶栓開始時間越早治療效果越好［1］。如不治療，肺栓塞病死率高達30%，恰當治療則降至2%～8%［2］。近年來隨著診治手段及檢查意識的逐漸提高，肺栓塞治療成功率明顯上升?，F(xiàn)回顧性分析我院收治的60例肺栓塞致右心功能不全患者的臨床資料，探討不同治療方案的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2011年5月在哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院住院，根據臨床表現(xiàn)經輔助檢查、選擇性肺動脈造影及右心導管檢查確診為肺栓塞致右心功能不全患者60例，其中男23例，女37例;平均年齡46歲，發(fā)病時間均≤2周。在60例患者中有下肢靜脈血栓者24例(40%)，外傷術后臥床者15例(20%)，無明顯危險因素者6例(10%)。提示有明顯危險因素者占90%，而下肢靜脈血栓形成是肺栓塞最常見的危險因素。上述患者根據用藥的不同分為四組:尿激酶組(Ⅰ組)、重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)組(Ⅱ組)、尿激酶與西地那非合用組(Ⅲ組)、rt-PA與西地那非合用組(Ⅳ組)，各15例。各組間患者性別、年齡、癥狀、體征、實驗室和輔助檢查差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 肺栓塞致右心功能不全納入標準 ①肺動脈造影是診斷肺栓塞的金標準［1］。直接征象:肺血管內對比劑充盈缺損，伴或不伴軌道征的血流阻斷。間接征象:肺動脈對比劑流動緩慢，局部低灌注、靜脈回流延遲等。②右心導管檢查測得的肺動脈平均壓力＞25 mm Hg［3］。③超聲心動圖檢查:右心室舒張末期內徑(right ventricular end-diastolic inner diameter，RVD)＞20 mm;三尖瓣壓差＞30 mm Hg;右心室運動減弱［4］。④心電圖以右心室超負荷圖形常見，表現(xiàn)為電軸右偏、V1～V4導聯(lián)T波倒置，V1導聯(lián) QR波，出現(xiàn)典型SⅠQⅢTⅢ波及完全或不完全右束支傳導阻滯圖形。⑤D-二聚體(D-dimers，D-D)≥500 μg/L。⑥血氣分析示低氧血癥伴或不伴低碳酸血癥。⑦同時出現(xiàn)頸靜脈怒張、肝大、雙下肢水腫等右心功能不全的癥狀。

1.3 排除標準 肺源性心臟病患者，先天性心臟病患者，原發(fā)性肺動脈高壓患者，風濕性心臟病患者，溶栓禁忌證患者，嚴重的肝腎功能障礙者。

1.4 治療方法 對上述所有患者進行一般及對癥治療，給予休息、限鹽、吸氧，保持呼吸道通暢，積極抗感染、解痙、祛痰、糾正電解質及酸堿失衡，調脂、強心、利尿、擴張血管、控制右心功能不全。在以上治療的基礎上入院24 h內Ⅰ組和Ⅲ組給予尿激酶20000 U/kg，2 h靜脈滴注。Ⅱ組和Ⅳ組給予rt-PA 50 mg，2 h靜脈滴注。此外，Ⅲ組和Ⅳ組再給予西地那非25 mg，3次/d口服。溶栓治療后序貫給予低分子肝素4000 U，2次/d皮下注射，共用7 d，應用低分子肝素3 d后開始應用華法林抗凝使血漿凝血酶原時間國際標準化比值調整至 2.0～3.0。治療1周后觀察各組治療前后的臨床表現(xiàn)及以下指標:平均肺動脈壓力(mean pulmonary artery pressure，mPAP)、RVD、三尖瓣反流壓差(pressure gradient of tricuspid valve regurgitation，PGTI)、D-D、動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen，PO2)、二氧化碳分壓(pressure of carbon dioxide，PCO2)。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較比較采用q檢驗，各組治療前后比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

治療前四組患者均有呼吸困難、胸痛、發(fā)紺、暈厥、心悸、肝大、雙下肢水腫、心電圖右心負荷增高的表現(xiàn)，組間各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。系統(tǒng)治療1周后各組臨床癥狀和體征均明顯改善，呼吸困難、胸痛、心悸等癥狀明顯緩解或消失。發(fā)紺明顯緩解，肝淤血、雙下肢水腫明顯減輕或消退，心率降至100次/min以下。治療后，四組患者mPAP、RVD、PGTI、D-D、PO2、PCO2均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且治療后四組患者mPAP、RVD、PGTI比較差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)(表1)。

表1 四組患者治療前后各項指標的比較

3 討論

肺栓塞是現(xiàn)代臨床上一種危重疾病，患者心肺功能變化的程度取決于肺動脈阻塞的程度，亦取決于患者原有心肺功能狀態(tài)，其中右心功能不全對肺栓塞患者預后起著關鍵作用，右心功能不全已經成為影響肺栓塞患者遠期預后的獨立危險因素［5］。肺栓塞致右心功能不全的治療以抗凝、溶栓、糾正右心功能不全為主，使肺動脈血流再通，糾正低氧血癥、止痛和抗心律失常，防止或降低血栓在肺動脈內機化。

肺栓塞的危險因素主要是可以導致血液淤滯、靜脈系統(tǒng)內皮損傷和血液高凝狀態(tài)的因素，包括骨折、創(chuàng)傷、手術、惡性腫瘤等，有資料顯示肺栓塞90%以上的栓子來源于下肢深靜脈［6］。因此，預防肺栓塞主要應預防深靜脈血栓形成。反復發(fā)生肺栓塞且下肢深靜脈血栓形成的患者，建議安裝下腔靜脈濾器，以防止較大靜脈血栓回流至肺動脈。

本研究結果顯示，尿激酶和rt-PA以及兩者聯(lián)合西地那非均可以有效地改善右心功能，使患者mPAP、RVD、PGTI顯著降低。以rt-PA聯(lián)合西地那非治療效果最顯著。尿激酶和rt-PA是我國目前常用的溶栓制劑。在溶栓藥物選擇上，專家共識強調，盡管尿激酶和rt-PA兩種溶栓藥物的12 h療效相當，但rt-PA能夠更快地發(fā)揮作用，降低早期病死率，減輕肺動脈內皮損傷，降低血栓栓塞后綜合征以及慢性血栓栓塞性肺高壓的發(fā)生危險，因此在溶栓治療中推薦首選rt-PA方案。尿激酶是一種胰蛋白酶，它是從健康人尿中分離或從人腎組織培養(yǎng)中獲得的一種酶蛋白，可直接作用于纖溶酶原，使它轉變?yōu)槔w溶酶，從而使纖維蛋白溶解。無抗原性、無變態(tài)反應，半衰期短，僅十幾分鐘對新鮮血栓療效好，不良反應較少。本研究無不良反應發(fā)生，這可能和樣本量少或觀察時間短有關。rt-PA是新型溶栓劑，采用細胞重組技術生產的，不具抗原性，溶栓作用強，其直接將纖溶酶原轉變成纖溶酶，對纖維蛋白比尿激酶更具有特異性，纖維蛋白存在時和纖溶酶原的親和力增加600倍左右，與其纖維蛋白結合后，誘導纖溶酶原成為纖溶酶，溶解血塊，對整個凝血系統(tǒng)各組分的系統(tǒng)性作用是輕微的，因而不會出現(xiàn)出血傾向。其半衰期較短，用藥后凝血機制恢復較快，應注意抗凝，以防止血栓復發(fā)?？鼓委熞嗍欠嗡ㄈ幕局委煟深A防肺栓塞后周圍的血栓延伸和抑制由血栓所致的神經、體液因素的過度分泌，可以有效地防止血栓生成和復發(fā)。Ouriel等［7］研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶和rt-PA溶栓在改善臨床癥狀和預后方面無明顯差異，在出血并發(fā)癥方面，rt-PA的安全性更顯著。Goldhaber等［8］發(fā)現(xiàn)對發(fā)病時合并急性右心功能不全患者，rt-PA短時間內可明顯改善右心功能指標和肺灌注情況。本研究結果與此相符。

2005 年美國FDA批準西地那非用于肺動脈高壓的治療。西地那非是磷酸二酯酶5抑制劑，磷酸二酯酶5是肺動脈血管主要的磷酸二酯酶，肺循環(huán)高壓時其基因表達增加、活性增強，抑制該酶可以減少環(huán)磷酸鳥苷的水解，從而使肺血管平滑肌中環(huán)磷酸鳥苷濃度維持較高水平，通過激活蛋白激酶G阻斷細胞Ca2+信號轉導及抑制Ca2+內流，減輕肺血管收縮，使平滑肌細胞松弛和血管舒張，減低肺動脈壓力［9］。西地那非能擴張肺血管平滑肌，改善血流動力學，降低肺血管阻力增加心排血量，抑制血管平滑肌細胞增殖，從而改善肺血管的重構，降低肺動脈高壓［10］。西地那非能預防和逆轉肺動脈高壓導致的右心室重構，并能提高運動耐受力。本研究結果顯示Ⅲ組、Ⅳ組 mPAP、RVD、PGTI的改善明顯(P ＜0.05)，其在降肺動脈壓及改善右心功能方面差異有統(tǒng)計學意義。

綜上所述，肺栓塞致右心功能不全的聯(lián)合治療，包括常規(guī)治療、溶栓、抗凝、降低肺動脈高壓治療取得更好的臨床療效，尤以rt-PA聯(lián)合西地那非療效顯著，值得臨床推廣，但目前的研究有其局限性。

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