2型糖尿病與聽力損害

劉 文(綜述)，陳鴻雁(審校)

(重慶醫科大學附屬第一醫院耳鼻喉科，重慶400016)

近年來，糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。隨著對糖尿病的廣泛重視和深入研究，糖尿病引起的聽力損害逐漸引起社會的關注。為了能夠對聽力損害進行很好的干預和預防，現綜合國內外文獻對2型糖尿病與聽力損害之間的關聯進行綜述。

2型糖尿病最突出的一個臨床特征是胰島素抵抗。在血管內皮細胞，胰島素主要通過磷脂酰肌醇3激酶［1］和促分裂素原活化蛋白激酶［2］兩條信號轉導途徑發揮生物學效應。當發生胰島素抵抗時，磷脂酰肌醇3激酶通路被選擇性抑制，促分裂素原活化蛋白激酶通路激活正常，破壞胰島素作用的平衡，繼而出現高血糖。體內高血糖則通過各種機制直接或間接損害內耳血管及神經，導致聽力損害。

1 2型糖尿病引起聽力損害主要病變部位

1.1 微血管病變 2型糖尿病的微血管病變除累及腎動脈、視網膜動脈之外，也可累及內耳動脈。內耳動脈屬終末動脈，無側支循環，當糖尿病早期發生微循環障礙，導致內耳動脈血管通透性增加、內皮細胞損傷、血小板黏附與聚集、細胞外基質堆積、微血管的炎性反應等，將影響內耳的血氧供應。Jorgensen等［3］發現過碘酸雪夫染色物質(periodicacid-Schiff，PAS)沉積在血管紋毛細血管壁基膜上，致管壁較正常增厚10～20倍，導致內耳動脈壁增厚和血管腔狹窄。Wackym等［4］已證實若耳蝸螺旋器的內淋巴囊周圍血管壁增厚，使有毒物質積聚在囊中，可造成聽力減退。

1.2 神經病變 近年來的研究表明，糖尿病所致的神經病變的并發率高達60%～90%，主要累及周圍神經 系 統。Wackym 等［4］發現，糖尿病患者第Ⅷ腦神經的神經纖維束松散，膠質脫髓鞘，呈串珠樣外觀，神經軸索部分裂為碎片，呈現粗細不勻。

2 2型糖尿病引起聽力損害的發病機制

2.1 非酶糖化學說 正常機體中蛋白質的非酶糖化反應產生的糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)較少。2型糖尿病患者由于長期高血糖的刺激導致AGEs在組織中過量積聚，通過多種途徑使內耳動脈受損，導致聽力減退。①激活c-JNK通路，使核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)及其靶基因上調［5］，致基底膜增厚，血管壁彈性降低;②引起內皮細胞增生異常，促進內皮細胞死亡;③增加大分子對血管內皮細胞的穿透性;④刺激血小扳的凝集;⑤干擾蛋白質或脂質的正常功能，改變分子構象，降低酶的活性，干擾識別受體及與其結合的能力;⑥內皮細胞線粒體生成超氧陰離子增多。需強調的是，Gao等［6］發現2型糖尿病AGE/RAGE信號在調節腫瘤壞死因子α的表達、氧化應激和血管內皮功能障礙中有重要作用。AGE/RAGE信號的增強能刺激腫瘤壞死因子α表達，表達的腫瘤壞死因子α通過活化NF-κB又不斷促進自身表達，使下游的細胞因子大量產生［5，7］，從而損傷內耳微血管。大量的AGEs還可破壞髓鞘的完整性，具有神經分泌和軸索傳導的微管系統的結構與功能也將受到影響［8］。

2.2 二酰基甘油-蛋白激酶C 不飽和脂肪酸β氧化增強，可競爭性抑制葡萄糖氧化利用，產生和加重胰島素抵抗，這就是Randle等［9］提出的葡萄糖-脂肪酸循環假說，該假說已被證實［10］。二酰基甘油大量形成可導致胰島素抵抗，還可激活PKC。目前認為，蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)激活是糖尿病血管損傷的共同通路。PKC通路的激活導致細胞內信號通路的改變及血管功能的障礙，從而促使糖尿病微血管病變的發生和發展。

2.3 多元醇通路 神經組織中葡萄糖含量與血液中近似，持續的高血糖激活多元醇通路的關鍵酶-醛糖還原酶，將葡萄糖還原成山梨醇，后者在山梨醇脫氫酶(sorbitol dehydrogenase，SoDH)的作用下氧化成果糖。一方面，山梨醇和果糖不易透過細胞膜，在神經組織中積聚，造成細胞內高滲狀態，大量細胞外液滲入細胞內，造成神經細胞水腫。另一方面，神經組織中的高糖降低Na+-K+ATP酶活性，競爭性抑制肌醇的轉運吸收，致磷脂酰肌醇代謝異常，釋放的多磷酸肌醇減少。現已知多磷酸肌醇是某些神經遞質和激素作用的第二信使，可降低Na+-K+ATP酶活性［11］，形成一種惡性循環，其最后結果可能出現細胞水腫、細胞膜通透性改變、神經傳導速度降低、脫髓鞘等，從而干擾神經組織的結構和功能。

2.4 炎癥損傷 研究表明，糖尿病是一種細胞因子介導的低度炎癥性疾病和人自然免疫性疾病，其血清炎性標志物(如NF-κB、腫瘤壞死因子α等)水平明顯增高，而NF-κB是炎性反應的中樞調節物［12］，在促進糖尿病微血管病變的發生、發展中發揮重要作用。體內持續的高血糖還可直接促進細胞因子分泌引發炎癥［13］。已發現某些炎性疾病［14］可導致聽力損害。

2.5 活性氧簇 在生理條件下，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)不斷產生的同時，也被抗氧化防御系統消除。在糖尿病患者體內，ROS產生過量超過了抗氧化防御系統能力時將發生氧化應激［15］。ROS主要來源包括煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶、PKC、AGE、線粒體電子傳遞鏈等。NADPH氧化酶作為ROS產生的重要來源，通過催化電子從NADPH到氧分子產生超氧陰離子［16］。NADPH是內皮細胞一氧化氮合酶和一些細胞內抗氧化系統必不可少的輔助因子，NADPH被消耗，導致內皮細胞一氧化氮合酶解耦聯，刺激內皮細胞產生額外。Brownlee［17］指出，高血糖導致內皮細胞產生增多是糖尿病血管病變發病機制中的關鍵因素。大量的直接損傷內耳動脈致聽力減退。

2.6 神經營養因子缺乏 近年來發現的神經營養因子是一類可促進特異性神經元生長存活、誘導軸突發芽、維持神經纖維的直徑以抗退變的可溶性多肽因子。有實驗證明糖尿病患者組織和血液中的神經生長因子水平均明顯降低［18］，不但不利于神經的生長發育，還使其對損傷因素敏感。糖尿病周圍神經病變患者神經傳導速度減慢，有髓神經纖維損傷與微血管病理相關［19］。

上述機制并非獨立存在，而是相互關聯(圖1)。NADPH氧化酶可通過PKC途徑激活，其中PKCβ、PKCα、PKCδ、PKCζ在介導 NADPH 氧化酶產生 ROS中起重要作用［20-23］。ROS大量產生后，可激活轉錄因子的頻譜［24］，通過炎癥損傷途徑介導聽力損害。

圖1 糖尿病性聽力損害主要機制

2型糖尿病早期引起的聽力損害以高頻聽力下降為主，不影響語言頻率，因此對于糖尿病引起的聽力損害重視不夠。雖然已有學者在糖尿病聽力學定位方面進行研究，發現誘導成功的糖尿病小鼠2個月后聽性腦干反應閾值升高，在高頻段的畸變產物耳聲發射振幅下降［25］。有研究表明，在社區中老年人群中，糖尿病對中年人的高頻聽力影響更大［26］，但糖尿病對聽覺系統的影響還需進一步探討。由于糖尿病引起的內耳病變的不可逆性，在治療上糖尿病患者除了著重控制血糖外，還應避免一切加重內耳病理進程的因素，如長期接觸噪聲、進食富含大量飽和脂肪酸食物等，再輔以口服維生素A、D、E抗氧化，維生素B12營養神經，前列地爾改善循環等綜合治療措施早期干預糖尿病引起的聽力損害，對改善生活質量有著積極、重要的作用。

3 小結

2型糖尿病常累及全身多個器官，如腎臟、視網膜、心臟等，伴有聽力損害者亦不少見。2型糖尿病引起聽力損害從病理方面來說，病變部位主要位于血管和神經。現有的關于糖尿病引起聽力損害的機制已得到大多數學者公認，但仍有不少疑問需進一步探討和研究，如何能在患者出現自覺癥狀前進行早期診斷和早期干預已成為急需解決的重要課題。修正促分裂素原活化蛋白激酶信號通路，減少AGEs產生，阻滯PKC表達，抑制多元醇通路中關鍵酶的激活，減少炎性刺激，誘導內生性抗氧化系統，對于防治糖尿病性耳聾有著重要的現實和理論意義。相信隨著防治研究的不斷深入，用于改善和治療糖尿病引起聽力損害的新藥必將踏上歷史的舞臺，掀開嶄新的一頁。

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