金匱腎氣丸與糖皮質(zhì)激素配伍治療大皰性類天皰瘡臨床療效觀察

李志英， 劉保國， 李淑霞， 丁 敏， 王友明

（1.河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056029；2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 邯鄲 056029）

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)是目前治療大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)的首選藥物［1］，但是長期系統(tǒng)應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致高血壓、高血糖、感染和骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，以致患者最終可能往往不是死于疾病本身，而是死于糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素與大皰性類天皰瘡患者的高死亡率呈高度相關(guān)［2］。因此，尋求既能有效控制病情、提高生活質(zhì)量，又能減少不良反應(yīng)、降低死亡率的治療方法是大皰性類天皰瘡臨床治療學(xué)的任務(wù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 參照張學(xué)軍主編的《皮膚性病學(xué)》有關(guān)內(nèi)容［3］，選擇經(jīng)臨床及病理明確診斷的大皰性類天皰瘡患者30例，初發(fā)病例24例，復(fù)發(fā)病例6例，隨機分為2組。對照組15例(初發(fā)13例，復(fù)發(fā)2例)，男 9例，女6例，年齡 46～78歲，平均為(67.62±11.69)歲，病程6個月～5年，平均(20.57±9.45)月。研究組15例(初發(fā)11例，復(fù)發(fā)4例)，男10例，女5例，年齡46～77歲，平均(68.01±12.17)歲，病程 6個月 ～4.6年，平均(20.24±9.89)月。經(jīng)對患者的性別、病程、發(fā)病年齡及治療前的基礎(chǔ)狀況分析，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組采用潑尼松0.75 mg/(kg·d)［4］(天津力生制藥股份有限公司產(chǎn)品，規(guī)格5 mg)，早晨8時頓服；研究組在對照組常規(guī)用藥基礎(chǔ)上同時加用金匱腎氣丸(由熟地、山藥、山茱萸、附子、肉桂、澤瀉、茯苓、牡丹皮組成，北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格9 g)1丸/次，每天2次口服。兩組患者外用藥均以復(fù)方爐甘石洗劑、丹皮酚乳膏為主，并口服維生素C、氯雷他定片等，基本保持相同，當病情得到控制(連續(xù)3天每天新發(fā)水皰數(shù)小于3個)后，潑尼松逐漸減少用量。

1.3 研究內(nèi)容

1.3.1 臨床療效 研究組和對照組分別在用藥前、用藥后1周、2周、4周、8周和12周進行隨訪，隨訪使用專用《大皰病臨床研究觀察表》，每天由本人或家屬記錄新發(fā)水皰數(shù)、全身總水皰數(shù)等，并由觀察醫(yī)師在每個時間點重新復(fù)核上述水皰數(shù)。

1.3.2 激素用量 臨床觀察醫(yī)師使用專用《大皰病臨床研究觀察表》，分別記錄研究組和對照組在用藥前、用藥后1周、2周、4周、8周和12周時潑尼松使用劑量及減量情況，并觀察患者血壓、體質(zhì)量、面容等變化情況及其他不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者新發(fā)水皰數(shù)量比較(表1) 兩組患者用藥4周、8周及12周后每天新發(fā)水皰與用藥前相比均明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組間的新發(fā)水皰數(shù)比較，研究組新發(fā)水皰數(shù)減少明顯，在4周、8周及12周時與對照組差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

表1 兩組患者用藥前及用藥后不同時間新發(fā)水皰數(shù)量比較 (，個)Tab.1 Number of new bullae in 2 groups before and after treatment(，n)

表1 兩組患者用藥前及用藥后不同時間新發(fā)水皰數(shù)量比較 (，個)Tab.1 Number of new bullae in 2 groups before and after treatment(，n)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

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2.2 兩組患者全身總水皰數(shù)量比較(表2) 兩組患者用藥2周、4周、8周及12周后總水皰與用藥前相比均明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。兩組間的總水皰數(shù)比較，研究組水皰數(shù)減少明顯，在4周、8周及12周時與對照組差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 兩組患者全身總水皰數(shù)量比較(，個)Tab.2 Number of total bullae in 2 groups(，n)

表2 兩組患者全身總水皰數(shù)量比較(，個)Tab.2 Number of total bullae in 2 groups(，n)

注:與治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

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2.3 兩組患者激素劑量比較(表3) 兩組患者在病情控制后，激素用量均有所減少，用藥2周、4周、8周及12周后與用藥前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組間的激素用量比較，4周、8周及12周時研究組明顯少于對照組，差異均具統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)

表3 兩組患者用藥前及用藥后不同時間激素劑量比較(，mg/d)Tab.3 Dose of GC in 2 groups before and after treatment(，mg/d)

表3 兩組患者用藥前及用藥后不同時間激素劑量比較(，mg/d)Tab.3 Dose of GC in 2 groups before and after treatment(，mg/d)

注:與治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

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2.4 兩組患者副作用比較 研究期間，研究組患者出現(xiàn)3例(20%)不良反應(yīng)，淺部真菌感染2例、帶狀皰疹1例；對照組患者出現(xiàn)7例(46.67%)，帶狀皰疹2例、淺部真菌感染2例、血壓升高2例、血糖升高1例。

3 討論

大皰性類天皰瘡又稱泛發(fā)性類天皰瘡，是一種多發(fā)于老年人的慢性、泛發(fā)性大皰性皮膚病，臨床表現(xiàn)為在水腫性紅斑或正常皮膚上發(fā)生水皰和大皰，不易破裂，皰液透亮，尼氏征陰性，很少累及黏膜。1972年，Beutner等［5］以直接免疫熒光檢查，發(fā)現(xiàn)該病在表皮基地膜帶上有C3和IgG沉積，揭示本病是一種自身免疫性疾病。目前，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合細胞毒藥物仍然是最主要的大皰性類天皰瘡治療方法，但是在治療同時，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素可能誘發(fā)或加重大皰性類天皰瘡患者的皮膚外疾病，出現(xiàn)許多不良反應(yīng)。學(xué)者們已認識到:自身免疫病，無論是器官特異性的典型天皰瘡，還是器官非特異性的典型系統(tǒng)性紅斑狼瘡，絕大多數(shù)患者已不再死于疾病本身，而是死于長期應(yīng)用以糖皮質(zhì)激素為代表的各種免疫抑制劑所引起的不良反應(yīng)［6］。已有研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與老年大皰性類天皰瘡患者的年死亡率高達40%有關(guān)［7-8］，并證實死亡率與糖皮質(zhì)激素劑量呈正相關(guān)［9］。

中醫(yī)學(xué)認為，激素是外源性“純陽”之品，作用于人體后，使陰陽失調(diào)，初始陰精內(nèi)斂，滋養(yǎng)之性被遏導(dǎo)致腎陰虛。停減激素時，陰精封蟄日久，陰虧漸致陰損及陽，使腎陽不振，腎之動態(tài)平衡失調(diào)，陰陽消長失衡由腎陰虛—腎陽虛—陰陽俱虛，從而導(dǎo)致一系列病癥［10］。因此，在中醫(yī)辨證施治原則指導(dǎo)下，虛則補之，調(diào)整陰陽平衡，可使體內(nèi)HPA軸系統(tǒng)功能恢復(fù)正常。本研究在傳統(tǒng)激素治療的基礎(chǔ)上，依據(jù)中醫(yī)理論“陰陽互為其跟”，采用張景岳“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”的治法，研究組患者加用了溫補腎陽的金匱腎氣丸，以觀察患者每天新發(fā)水皰和全身總水皰數(shù)量來評價兩種方案，結(jié)果顯示治療4周、8周、12周后兩組患者皮損均得到改善，病情得到控制；但研究組與對照組比較，每個觀察時間點的水皰數(shù)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，從而提示金匱腎氣丸具有激素協(xié)同治療作用。

通過治療觀察，研究組和對照組患者在12周的觀察期，激素減量較為順利，進一步比較兩組患者糖皮質(zhì)激素用量發(fā)現(xiàn)，研究組患者第4周激素用量(19.16±11.27)mg/d明顯低于對照組(28.84±14.09)mg/d，且具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)；繼續(xù)觀察兩組患者第8周、第12周糖皮質(zhì)激素用量顯示，研究組激素減量快于對照組，兩組具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。12周觀察期，研究組有20%的患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，但遠低于對照組46.67%。上述兩組數(shù)據(jù)證實，金匱腎氣丸通過陰中求陽而達到調(diào)整陰陽平衡，“陰平陽秘，精神乃至”進而配合激素治療類天皰瘡，減少激素不良反應(yīng)。

綜上所述，金匱腎氣丸配合糖皮質(zhì)激素治療大皰性類天皰瘡在臨床癥狀的控制、減少疾病的復(fù)發(fā)等方面，取得了較好的療效，并減少了糖皮質(zhì)激素大劑量應(yīng)用，具有安全性高、不良反應(yīng)小的特點，是值得臨床推廣應(yīng)用的中西醫(yī)結(jié)合治療手段。

［1］Kirtschig G，Khumalo N.Management of bullous prmyhigoid［J］.Am J Clin Dermatol，2004，5(5):319-326.

［2］Khurnalo N，Kirtschig G，MiddleLon P，et al.Interventions for bullour pernphigoid［J］.Cochrane Databast Syst Rev，2005，20(3):CD002292.

［3］張學(xué)軍.皮膚性病學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:153-155.

［4］Yancey K B，Egan C A.Peamphigoid:clinical，histologic，immunopathologic and therapeutic considerations［J］.J Am Med Assoc，2000，284(3):350-356.

［5］Beutner E H，Chorzelski T P，Jarzabek G W，et al.Studies in immunodermatology.Passive induction of intraepidermal clefts in rabbits by transfer of sera from Brazilian Pemphigus foliaceus patients［J］.Int Arch Appl Immunol，1972，42(4):545-555.

［6］鄭 捷.個體化:天皰瘡的治療原則，以盡可能少的皮質(zhì)類固醇治療天皰瘡［J］.臨床皮膚科雜志，2000，29(6):382-383.

［7］Morel P，Guillaumc J C.Treatment of bullous pemphigoitl with prednisolone only:0.75 mg/kg/day versus 1.25 mg/kg/day:a multieenter randomized study［J］.Ann Dematol Venereol，1984，111(10):925-928.

［8］Roujeau J G，Lok C，Bastuji-Garin S，et al.High risk of death in elderly patients with extensive:hullous pemphigoid［J］.Areh Dermatol，1998，134(4):465-469.

［9］Rzany B，Partscht K，Jung M，et al.Risk factors for lethal outcome in patients with hullous pemphigoid:low serum albumin level，high dosage of glucocorticosteroids，and old age［J］.Arch Demnatol，2002，138(7):903-908.

［10］吳 斌.糖皮質(zhì)激素依賴的中醫(yī)藥研究概況［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28(3):468-471.