早期綜合療法對急性腦梗死患者的細胞因子的影響及臨床意義

張 衛 南華大學附屬南華醫院放射科，湖南省衡陽市 421001

腦卒中是嚴重危害人類健康的常見病，且致殘率高達72.5%～75.0%。不僅給患者帶來極大的痛苦，而且給家庭和社會帶來沉重的負擔。為了降低致殘率，提高患者的生存質量，筆者應用早期綜合療法對急性腦梗死進行干預，取得了良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 患者入選標準：全部病例符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的腦梗死診斷標準并具備：（1）年齡＜75歲；（2）發病＜6h；（3）神經系統體征符合頸內動脈供血區梗死；（4）頭顱CT無出血或低密度改變，亦無早期梗死征象，但陳舊小腔隙梗死未遺有神經功能缺損體征者仍可入選；（5）癱瘓肢體肌力＜3級，持續＞1h；（6）意識清楚或輕度嗜睡；（7）血壓控制＜180／110mmHg（1mmHg＝0.133kPa）；（8）家屬或患者知情。排除標準：（1）有顱內出血史；（2）近3個月內有腦梗死或心肌梗死史；（3）有出血性傾向的疾病史；（4）嚴重心、肝、腎功能不全；（5）血小板計數低于100×109／L；（6）空腹血糖≥11.1mmol／L；（7）正在使用抗凝或抗纖溶制劑；（8）治療前臨床癥狀已明顯改善；（9）妊娠。

1.1.2 分組：凡符合入選標準的病例，隨機分為治療組和對照組各30例，另選擇30例健康人做為正常組。兩組患者的既往史和伴發病評分以全國第四屆腦血管病學術會議制定的評分標準進行評定。

1.2 治療方法 （1）對照組：采用急性腦梗死常規治療。如30例ACI患者于6h內給予尿激酶（麗珠集團麗寶公司生產）100萬U溶于生理鹽水100ml靜脈滴注，30min內滴完。30min后如肌力無改善，追加尿激酶50萬U。于溶栓24h后口服阿司匹林300mg／d，共10d，以后改為100mg／d，共80d，總療程為90d；應用依達拉奉（江蘇先聲藥業有限公司生產）30mg加入100ml生理鹽水靜脈滴注，2次／d，連用14d；口服阿托伐他汀鈣20mg（輝瑞公司生產），發病后當日即應用持續治療4周。（2）治療組在對照組的基礎上給予TMS治療的綜合治療。患側刺激：選用ZGKF國產磁刺激器，線圈直徑為9cm，其最大磁場強度為1.4T，給予單一刺激，脈沖時限為100μs，刺激病灶側皮質運動區的刺激強度為100%最大強度，每天給予磁刺激治療1次。健側刺激：選用同一磁刺激器，線圈水平放置刺激部位健側第一軀體皮質運動區，刺激強度為60%最大強度，刺激頻率為1Hz，每天給予500次刺激。治療均在7～10d開始，連續治療2周。TMS治療前均征得患者及其家屬的同意。

1.3 檢測指標 （1）血清 MMP－9及IL－6測定：正常組以體檢檢測為標準，治療組和對照組于治療前、后分別取清晨空腹靜脈血4ml，按實驗室要求處理后，采用ELISA雙抗體夾心法測定血清MMP－9及IL－6含量，試劑盒由北京中杉生物科技有限公司和深圳依諾金生物科技有限公司提供。（2）采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分進行神經功能缺損評定；采用Barthel指數（BI）進行日常生活活動能力評定。分別于入院時、治療后2周和4周進行NIHSS和BI評分；治療4周后進行臨床療效評定。

1.4 評估標準 臨床療效判斷按1995年全國第四屆腦血管病會議制定的療效標準，以28d時神經功能缺損積分值的減少（功能改善）結合患者總的生活能力狀態（評定時的病殘程度）進行評定。神經功能改善率（%）＝（治療前積分－治療后積分）／治療前積分×100%。臨床療效判定標準：基本痊愈為功能缺損評分減少91%～100% ，病殘程度為0級；顯著進步為功能缺損評分減少46% ，病殘程度為1～3級；進步為功能缺損評分減少18%；無變化為功能缺損評分減少或增加＜18%；惡化為功能缺損評分增加＞18%或死亡。以基本痊愈、顯效、有效的例數計算總有效率。

2 結果

2.1 治療前、后血清IL－6和 MMP－9比較 見表1。

表1 兩組治療前、后血清MMP－9及IL－6及含量與正常組比較（±s）

表1 兩組治療前、后血清MMP－9及IL－6及含量與正常組比較（±s）

注：與正常組比較＊P＜0.01；與治療前比較※P＜0.01；與藥物組比較＃P＜0.05。

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2.2 兩組患者治療前、后NIHSS評分比較 見表2。

表2 兩組患者治療前、后NIHSS評分（±s）

表2 兩組患者治療前、后NIHSS評分（±s）

注：與治療前比較▲P＜0.05；與對照組比較△P＜0.05。

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2.3 兩組患者治療前、后BI評分比較 見表3。

表3 兩組患者治療前、后BI評分（±s）

表3 兩組患者治療前、后BI評分（±s）

注：與治療前比較▲P＜0.05；與對照組比較△P＜0.05。

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2.4 兩組治療后臨床療效比較 見表4。

表4 兩組治療12周后臨床療效比較

3 討論

早期炎癥反應在腦缺血性損傷中有重要作用，近年來許多研究都支持炎癥反應參與了缺血性卒中后的腦損傷。腦缺血后的炎癥反應是以腦微血管內白細胞聚集并穿過血管壁、浸潤腦組織，同時伴有微血管功能紊亂及局部腦組織中液體及蛋白質積聚為標志的急性炎癥過程，這些炎癥反應與腦缺血后的繼發性腦損害密切相關。腦缺血后的炎癥反應是一個極為復雜的過程，涉及多種免疫細胞及免疫因子。其中IL－6和 MMP－9是兩種非常重要的與炎癥有關的細胞因子，它們之間相互作用導致炎癥反應加重腦缺血的損害。

腦缺血損傷時，IL－6高度表達并作為一種重要的炎癥介質可能通過誘發基質金屬蛋白酶－1表達增加等參與繼發性腦損傷。研究證明，血清IL－6水平與梗死面積和神經功能受損程度成正比，檢測血清IL－6和sICAM－1的水平可反映ACI后炎癥病理損傷的程度，可作為早期判斷腦梗死面積大小、病情嚴重程度及預后的重要指標［1］。

基質金屬蛋白酶（MMPs）是分解細胞外基質的蛋白酶類中最重要的一類，是一種同源的以無活性酶原形式分泌的鋅依賴性中性蛋白酶。MMP－9是 MMPs的主要家庭成員又稱明膠酶B。MMP－9可降解基底膜成分，從而導致多種病理過程的發生，如髓鞘脫失、血腦屏障損傷等，其主要由血管內皮細胞、膠質細胞、中性粒細胞和神經元表達。腦梗死后MMP－9有可能通過破損的血腦屏障進入血液。外周血MMP－9水平在腦梗死急性期增高可能與以下因素有關：（1）急性腦梗死后局部炎癥反應導致梗死灶局部MMP－9表達上調、活性增高，過度表達血管通透性增高的BBB進入外周循環系統；（2）急性腦梗死在引起中樞神經系統炎癥反應的同時也會導致全身炎癥反應，使外周循環系統炎性細胞也合成與分泌MMP－9，從而使血清MMP－9上升。而且研究表明不同梗死面積其急性期MMP－9濃度不同，且與神經功能缺損程度呈正相關，并與預后的關系密切的MMP－9通過［2］。

本文顯示，ACI患者治療前與治療后1、2周時的MMP－9表達和IL－6水平均顯著高于對照組（P＜0.05或P＜0.01），說明在ACI早期，內皮細胞表面的 MMP－9處于明顯激活狀態，存在較強的炎癥反應。

TMS技術是一種全新的、無痛、無創、操作快捷、方便的神經電磁生理學技術，磁刺激皮層運動區可以直接興奮大腦皮質運動中樞，也可以興奮皮質脊髓束到骨骼肌的整個運動系統。研究表明，腦卒中患者早期TMS治療可增加病灶區神經元和突觸數量，為突觸功能重塑提供重要的物質基礎［3］。

本文結果證明，治療組（即早期綜合治療組）較對照組可更有效地促進ACI患者運動功能、日常生活能力的恢復，降低臨床神經功能缺損程度，提高臨床療效，并可降低患者血清IL－6和MMP－9水平，說明早期綜合治療可促進ACI患者運動功能的恢復，其機制可能與調節 MMP－9和IL－6的表達并減輕神經系統的炎癥反應有關，但具體機制尚待進一步探討。

［1］劉尊敬，楊期東，劉運海，等.腦梗死患者血清IL－6和sICAM－1變化及臨床意義〔J〕.中南大學學報：醫學版，2004，29（3）：326.

［2］朱衛香，劉彥敏，等.缺血性腦卒中患者血清 MMP－9、Hs－CRP與腦梗死體積及神經功能缺損的關系〔J〕.中國免疫學雜志，2012，28（4）：341－343.

［3］馬玉娟，黃杰，方征宇，等.高頻重復經顱磁刺激對腦梗死大鼠運動誘發電位皮質潛伏時和中樞運動傳導時間的影響〔J〕.中國康復醫學雜志，2012，28（4）：341－343.