異氟醚與丙泊酚預處理在小兒體外循環心臟直視手術中腦保護作用的比較研究

彭明清，龔 放△，彭 強，李 遠，楊 為

（1.重慶醫科大學附屬永川醫院麻醉科 402160；2.重慶醫科大學附屬永川醫院中心實驗室 402160；3.重慶職業病醫院心內科 402161）

體外循環是進行小兒先天性心臟病心臟直視手術的必備條件之一［1］。由于小兒腦部功能物質儲備極少，血腦屏障發育不完善，因此對缺氧、缺血較敏感，在體外循環過程中易發生腦缺血／再灌注損傷，小兒術后腦損傷的發生率可達30%［2］。因此，加強體外循環期間腦組織的保護具有重要的臨床意義。體外循環期間可使體內產生大量氧自由基，導致腦組織損傷。丙泊酚可有效清除自由基，增強組織抗氧化能力，減輕體外循環冠狀動脈旁路移植術及小兒心臟直視手術的腦損傷［3］。異氟醚能夠降低腦代謝率而具有腦保護作用，并在體外及動物實驗證實異氟醚能夠保護腦組織而減少缺血／再灌注損傷［4］。在前期研究中作者證實異氟醚預處理能夠有效降低小兒體外循環心臟直視手術中腦功能的損傷［5］。本研究以外周血S－100β蛋白含量作為腦損傷指標，CT檢測術前、術后腦水腫情況，比較異氟醚和丙泊酚預處理在小兒體外循環心臟直視手術中的腦保護作用，為小兒體外循環心臟直視手術中合理選擇腦保護措施提供臨床資料。

表1 患兒的基本資料及術中參數的比較

表2 兩組患兒體外循環前、后各時間點S－100β蛋白的表達±s，μg／L）

表2 兩組患兒體外循環前、后各時間點S－100β蛋白的表達±s，μg／L）

a：P＜0.05，與同時間點異氟醚組比較；b：P＜0.05，與同組T1時間點比較。

組別T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7異氟醚組 0.40±0.05 0.44±0.13 0.52±0.18 0.68±0.25b 0.88±0.16b 0.57±0.14 0.44±0.09丙泊酚組 0.46±0.03 0.52±0.12 0.63±0.08 1.32±0.21ab 1.89±0.30ab 1.18±0.13ab 0.69±0.06b

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年12月至2011年6月到重慶醫科大學附屬永川醫院和重慶醫科大學兒童醫院心臟外科就治的先天性心臟病患兒40例，所有病例均無中樞神經系統疾病、外傷、活動性感染、炎癥、風濕熱、血液系統疾病，無嚴重肝、腎功能不全，術前未使用激素、免疫抑制劑、抑肽酶等藥物治療。試驗獲得醫院醫學倫理委員會批準，在患兒家長知情同意并簽署同意書后進行試驗。40例先天性心臟病患兒隨機分為2組：異氟醚組，20例，其中房間隔缺損3例，室間隔缺損9例，法樂四聯癥4例，房室缺損3例、完全房室通道缺損1例；丙泊酚組，20例，其中房間隔缺損2例，室間隔缺損8例，法樂四聯癥5例，房室缺損4例，完全房室通道缺損1例。

1.2 麻醉及體外循環方法 所有患兒術前30min肌內注射東莨菪堿0.01～0.02mg／kg及苯巴比妥納3～5mg／kg。異氟醚組患兒靜脈注射咪唑安定0.1～0.2mg／kg，維庫溴安0.1mg／kg，芬太尼5μg／kg，快速麻醉誘導插管，插管后連接S／5（ADU）麻醉機（美國 Datex－Ohmeda）控制呼吸，壓力控制通氣（pressure control ventilation，PCV）模式，壓力調節在10～15mm Hg。在麻醉誘導后至體外循環輪轉開始之間，持續吸入1.0～1.5最低肺泡有效濃度（minimum alveolar concentration，MAC）異氟醚10min并洗脫10min［6］；丙泊酚組患兒采用靜脈注射舒芬太尼1μg／kg、丙泊酚2.5mg／kg、維庫溴安0.1mg／kg進行麻醉誘導。術中兩組患兒持續靜脈注射維庫溴安0.1mg／kg以保持肌肉松弛，間斷輔以靜脈注射芬太尼10μg／kg，以保持鎮痛和減少應激反應，血流動力學波動幅度不超過基礎值的20%［3］。體外循環采用STOCKERT－SC型滾壓泵人工心肺機，機器預充膠體液以同型洗滌紅細胞、血漿、清蛋白及琥珀酰明膠注射液為主，晶體液有復方氯化鈉溶液、甘露醇、碳酸氫鈉溶液和適量氯化鈣、氯化鉀溶液。建立體外循環后，主動脈根部灌注4℃高鉀冷晶體心肌保護液，待心臟停跳后行先天性心臟病畸形矯正術。流轉中應用α－穩態方法進行血氣及電解質平衡管理。所有患兒均在30℃淺低溫下完成手術。術后復溫速率為0.4℃／min［7］。術中兩組患兒補液量、出血量、輸血量及尿量等一般指標的差異無統計學意義，術后兩組患兒均靜脈注射多巴胺、米力農和抗生素。

1.3 標本采集和指標檢測 分別于手術前（T1）、體外循環開始后5min（T2）、阻斷主動脈時（T3）、體外循環后30min（T4）、體外循環術畢（T5）、停止體外循環后6h（T6）、停止體外循環后24h（T7）7個時間點在橈動脈或股動脈采3mL血液（肝素抗凝），離心15min（離心半徑8cm，3 000r／min），取上清液置于－80℃低溫冰箱保存待測。S00β蛋白用酶聯免疫吸附測定（enzyme－linked immunosorbent assay，ELISA）法嚴格按試劑盒說明書進行檢測，試劑盒由重慶市卓諾生物技術有限公司提供，檢測在重慶醫科大學附屬永川醫院中心實驗室完成，測量儀器為Bio－Rad iMark酶標儀。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0軟件進行統計學分析。計量數據用±s表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患兒基本情況統計 兩組患兒的基本資料及術中參數見表1，兩組患兒性別比例、年齡、體質量、體外循環時間、主動脈阻斷時間、麻醉時間及手術時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患兒S－100β蛋白的表達 術前兩組患兒S－100β蛋白表達的差異無統計學意義（P＞0.05）。體外循環開始后到體外循環術畢時S－100β蛋白表達均呈上升趨勢，異氟醚組患兒T4和T5時間點的S－100β蛋白表達水平比T1時間點顯著升高（P＜0.05），丙泊酚組患兒 T4、T5和 T6時間點的S－100β蛋白表達水平比T1時間點顯著升高（P＜0.05），兩組S－100β蛋白均在術畢時達到最大值，隨后逐漸降低，在T7時間點S－100β蛋白表達降低到術前水平（P＞0.05）。體外循環開始后丙泊酚組患兒S－100β蛋白的增長速度快于異氟醚組，在T4、T5、T6及T7時間點丙泊酚組患兒S－100β蛋白的表達水平顯著高于異氟醚組（P＜0.05）。兩組患兒各時間點S－100β蛋白的表達見表2、圖1。

圖1 兩組患兒體外循環前、后各時間點S－100β蛋白的表達趨勢圖

2.3 兩組患兒術后并發癥及腦水腫檢出率的比較 所有病例隨訪3月，丙泊酚組有3例患兒術后持續昏迷，3天后死亡，死者術中和術后S－100β蛋白顯著高于其他術后恢復正常的患兒。丙泊酚組還有2例神經系統損傷，經過3個月的相關治療獲得康復；異氟醚組僅出現2例術后肌張力升高，運動功能降低，無腦損傷表現，見表3。丙泊酚組患兒術后并發癥（死亡與神經系統損傷）的發生率顯著高于異氟醚組（P＜0.05）。CT檢測兩組患兒術前和術后腦水腫情況，發現丙泊酚組患兒腦水腫檢出率為25.0%，而異氟醚組腦水腫檢出率為5.0%，但兩組差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與統計樣本數量少有關。

表3 兩組患兒術后并發癥的比較

3 討 論

體外循環引起的腦損傷日益引起人們的重視，體外循環可導致神經系統并發癥，如癲癇、記憶及智力障礙等，盡管多數患者病情較輕，但少數患兒可因為嚴重腦缺氧、缺血而致殘，甚至死亡，因此，體外循環心臟手術中對腦組織的保護尤其重要［8］。藥物預處理是通過藥物激發或模擬機體自身內源性保護物質而發揮腦保護作用，達到不損傷器官又能產生預處理的效果，具有相對安全、方便、易于控制劑量等優點［9］。目前，有研究表明丙泊酚及異氟醚預處理均能降低體外循環心臟直視手術患兒的腦損傷風險，但兩者之間未進行比較性研究。本研究初步結果顯示異氟醚預處理優于丙泊酚預處理。

S－100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，它特異性地存在于腦組織的神經膠質細胞和神經元中，在正常情況下不能通過血腦屏障，不受溶血、低溫和肝素等的影響，在神經元胞體膜受到破壞時大量釋放，并通過血腦屏障進入外周血，因此，血液中S－100β蛋白可作為評價腦損傷的特異性和敏感性指標［8，10］。本研究發現，對兩組患兒圍體外循環期間，S－100β蛋白濃度持續升高，在體外循環結束時其濃度達到最大值，說明患兒體外循環心臟直視手術期間持續發生了腦組織損傷，該結果與既往研究的結果相似［11－12］，推測腦損傷的機制可能與體外循環期間促炎性細胞因子的釋放、抗炎癥介質的上調有關。體外循環術后S－100β蛋白下降，并在術后24h降至基本水平。這說明異氟醚和丙泊酚預處理均能夠促使腦損傷的恢復，二者比較，異氟醚預處理能夠更有效地抑制術中S－100β蛋白的上升和加快術后S－100β蛋白的下降，說明異氟醚預處理優于丙泊酚，后續隨訪顯示，患兒術后并發癥（死亡率和腦損傷率）也支持該結果。此外，死亡患兒術中及術后S－100β蛋白表達水平顯著高于術后恢復正常的患兒，顯示S－100β蛋白可用于預后的判斷。另外，CT掃描術前、術后患兒腦水腫情況，丙泊酚組與異氟醚組患兒腦水腫的檢出率分為25.0%和5.0%，但二者之間差異無統計學意義，其原因可能是由于樣本數量少所致。

藥物預處理的腦保護作用機制目前還不十分清楚，它可能與缺血預處理機制相似，或在神經缺血、缺氧期間通過抑制腦組織的興奮毒性，降低腦代謝率而發揮保護效應。隨著研究深入，有人發現其保護機制包括［13－14］：（1）開放 ATP敏感性鉀通道，從而啟動機體的內源性神經保護機制；（2）降低體外循環中的腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2），發揮抑制代謝和擴張血管作用，減輕缺血后乳酸堆積而造成pH值降低的應激反應；（3）抑制神經元細胞死亡或凋亡的調控；（4）促進保護性蛋白和調控凋亡相關基因的表達。本研究發現小兒體外循環前，采用異氟醚和丙泊酚預處理能夠降低血液中S－100β蛋白表達，上述一種或幾種機制可能參與其腦保護作用。

綜上所述，體外循環小兒心臟直視手術能誘發腦損傷，外周血中S－100β蛋白能夠反映腦損傷程度及判斷預后。丙泊酚和異氟醚預處理保護小兒體外循環心臟直視手術中腦損傷，在術后24h使腦損傷恢復至術前水平。異氟醚組患兒術中S－100β蛋白表達水平及術后并發癥的發生率均低于丙泊酚組，說明異氟醚預處理在腦保護方面優于丙泊酚，但其確切機制還待進一步研究，同時在安全性及不良反應方面還需更多的臨床數據支持。

［1］ 提運幸，潘征夏，吳春，等.嬰兒先天性心臟病體外循環術后腎損傷分析［J］.中國當代兒科雜志，2011，13（5）：385－387.

［2］ Trittenwein G，Nardi A，Pansi H，at el.Early postoperative prediction of cerebral damage after pediatric cardiac surgery［J］.Ann Thorac Surg，2003，76（2）：576－580.

［3］ 宋丹丹，張鐵錚，孫瑩杰，等.異丙酚對體外循環下心內直視手術患兒腦損傷的影響［J］.中華麻醉學雜志，2010，30（8）：928－930.

［4］ Kapinya KJ，L?wl D，Fütterer C，et al.Tolerance against ischemic neuronal injury can be induced by volatile anesthetics and is inducible NO synthase dependent［J］.Stroke，2002，33（7）：1889－1898.

［5］ 彭明清.在嬰幼兒體外循環心臟直視手術中異氟醚預處理的腦保護研究［D］.重慶：重慶醫科大學，2006.

［6］ 顧春虎，王云雅，陳敏，等.異氟醚預處理對嬰幼兒體外循環后心肌的保護作用［J］.心臟雜志，2008，20（4）：478－481.

［7］ 許艷榮，徐凱智，盧家凱，等.異丙酚對體外循環肺損傷的保護作用［J］.中國體外循環雜志，2006，4（3）：131－134.

［8］ 潘閃，林國強，蔣海河，等.氨茶堿對小兒體外循環心臟手術中腦損傷的保護作用［J］.中南大學學報：醫學版，2009，34（11）：1126－1131.

［9］ 劉輝，王迪芬，付江泉.異丙酚預處理離體乳鼠腦皮質細胞對腦缺血再灌注損傷的保護作用［J］.貴陽醫學院學報，2009，34（2）：133－136.

［10］Straume－Naesheim TM，Andersen TE，Jochum M，et al.Minor head trauma in soccer and serum levels of S－100B［J］.Neurosurgery，2008，62（6）：1297－1305.

［11］陶云霞.體外循環心臟手術中腦損傷與炎癥反應關系的探討［J］.中國實用醫藥，2010，5（18）：102－104.

［12］吳春，魏光輝，代江濤，等.體外循環術致嬰幼兒腦損害的研究［J］.重慶醫科大學學報，2010，35（7）：1092－1095.

［13］彭明清，夏佐中.異氟醚預處理與腦保護作用［J］.重慶醫學，2007，36（14）：1436－1438.

［14］袁華平，孫德海.吸入麻醉藥預處理腦保護的研究進展［J］.2010，16（14）：2208－2210.