依那普利聯合纈沙坦對慢性心力衰竭患者胰島素抵抗的影響

馬 晶，胡春燕，蔣慶淵，蔡振榮

（上海市復旦大學附屬華山醫院南匯分院心內科 201300）

近年來的研究表明，慢性充血性心力衰竭（chronic congestive heart failure，CCHF）患者體內存在胰島素抵抗，并且后者通過代謝和非代謝因素加速心力衰竭進展。血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin－converting enzyme ingibitors，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）在不同水平上改善心功能，近年來，這兩類藥物的聯合應用在治療CCHF方面越來越受到人們的關注。ACEI單獨治療CCHF及其對胰島素抵抗的影響多有報道，但目前對ACEI與ARB聯合應用是否能更大程度地改善胰島素抵抗的研究尚少，結果也不一致［1－2］。為此，本研究檢測了接受ACEI類藥物依那普利與ARB類藥物纈沙坦聯合治療的CCHF患者空腹血糖 （fast blood glucose，FBG）、空腹胰島 素 （fast insulin，FINS）、左 心 室 射 血 分 數 （left ventricular ejection fraction，LVEF）、穩態模型胰島素抵抗評估指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA－IR）及胰島素敏感指數（insulin sensitivity index，ISI），旨在初步探討依那普利與纈沙坦聯合治療對CCHF患者胰島素抵抗的影響，為其治療心力衰竭的臨床應用提供新的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院心內科于2010年1～12月門診及住院的心力衰竭患者150例，入選標準：符合美國紐約心臟病協會（New York heart association，NYHA）1974年心力衰竭診斷標準，分級為心功能Ⅱ～Ⅳ級；彩色多普勒超聲診斷儀檢查，靜息LVEF均小于45%；B型利鈉肽（B－type natriuretic peptide，BNP）＞100pg／mL；并排除糖尿病，肥胖，內分泌疾病，嚴重肝、腎功能不全等。其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?5例，高血壓心臟病32例，擴張型心肌病27例，風濕性心臟病16例。

表1 兩組患者治療前后FBG、FINS、HOMA－IR、ISI比較

1.2 分組與治療方法 采取隨機雙盲對照研究，計算機隨機數字法將150例患者隨機分為聯合治療組及對照組，每組75例。（1）聯合治療組：男32例，女43例；平均年齡（67.2±8.7）歲 ；身 體 質 量 指 數 （ body mass index，BMI）為 （ 26.12±3.31）kg／m2；LVEF（35.9±3.1）%，BNP 為 （ 156.2±27.0）pg／mL；其中冠心病39例，高血壓心臟病15例，擴張型心肌病12例，風濕性心臟病9例。（2）對照組：男36例，女39例；平均年齡（65.6±7.9）歲；BMI（24.52±3.26）kg／m2；LVEF（36.1±3.2）%，BNP（152.3±30.2）pg／mL；其中冠心病36例，高血壓心臟病17例，擴張型心肌病15例，風濕性心臟病7例。兩組之間年齡、性別、BMI、病因構成、心功能方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。對照組除治療原發病、服用利尿劑、洋地黃等藥物外，同時給予口服依那普利，5mg／次，1次／d；聯合治療組在上述用藥基礎上給予口服纈沙坦，80mg／次，1次／d，兩組患者共觀察治療6個月。

1.3 生化檢測 兩組患者采血前均禁食12h以上，于上午8：00靜息狀態下抽取空腹肘靜脈血5mL，待血凝固后分離血清，取上清液100μL用競爭放射免疫分析法測量FINS，同時氧化酶法檢測FBG。

1.4 LVEF測定 采用美國Acuson－128型彩色多普勒超聲診斷儀，用Simpson法測定兩組治療前、后LVEF。

1.5 計算 HOMA－IR和ISI 采用公式計算 H OMA－IR，HOMA－IR＝FINS（mU／L）×FBG（mmol／L）／22.5，該 指 數 越高，胰島素抵抗程度越嚴重。根據李光偉和Step［3］介紹的公式計算ISI，ISI＝Ln［1／（FINS×FBG）］，該數值越高，胰島素敏感性越高；數值越低，說明胰島素抵抗越明顯。

1.6 統計學處理 采用SPSS13.0軟件進行統計學分析。計量資料以±s表示，兩樣本均數比較及組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

對照組與聯合治療組患者治療后的FBG與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者治療后的FINS、HOMA－IR明顯降低，而ISI明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，聯合治療組患者的FINS、HOMA－IR下降幅度及ISI升高幅度明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

對照組與聯合治療組患者治療后的LVEF分別為（39.5±3.6）%、（41.3±3.5）%，明顯高于治療前［分別 為（36.1±3.2）%、（35.9±3.1）%］（P＜0.05），且治療后聯合治療組患者的LVEF升高幅度高于對照組LVEF升高幅度，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

冠心病、心力衰竭等心臟病與代謝綜合征密切相關［4］。胰島素抵抗是指正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態，即單位濃度胰島素的細胞效應減弱，胰島素在促進葡萄糖攝取和利用方面作用減低，機體代償性分泌過多胰島素以控制血糖水平，從而產生高胰島素血癥，后者可導致肥胖癥、糖耐量異常、2型糖尿病、血脂異常及冠心病等一系列病理生理改變。胰島素抵抗被認為是獨立的心血管疾病危險因子［5－6］，且與 CCHF的發生、發展密切相關［7－8］。胰島素抵抗在高血壓及冠心病發生、發展過程中的作用已被證實，隨著對胰島素抵抗的深入了解，近年來，胰島素抵抗與CCHF間的作用被廣泛關注，研究認為胰島素抵抗與CCHF間存在密切聯系，胰島素抵抗是CCHF的發病基礎，而不是曾經認為的CCHF的結果［9］。國外學者研究發現，胰島素抵抗可明顯降低CCHF患者的運動耐量［10］。

ACEI和 ARB在不同水平上改善心功能［11－12］，多項臨床觀察表明，二者聯合應用抑制腎素－血管緊張素系統（renin－angiotensin system，RAS）的作用會增強，產生的治療效果增加?？ㄍ衅绽屠i沙坦均可有效改善心肌梗死后的膠原網絡重塑，從而有效預防和治療心力衰竭［13］。本研究結果顯示，纈沙坦與依那普利聯合應用后，患者LVEF高于治療前，與既往研究基本一致。

ACEI已被證實可有效改善胰島素抵抗［14－15］。但目前對ACEI與ARB聯合應用對胰島素抵抗有何影響的報道不多，結果也不一致。有研究認為ACEI與ARB聯合應用可增加糖代謝異常，并促進心力衰竭進展［1］。但也有研究顯示ACEI與ARB聯合治療并不增加糖尿病的發病率［2］。本研究發現，纈沙坦與依那普利聯合應用后，與治療前比較，患者FINS、HOMA－IR降低，而ISI升高；纈沙坦與依那普利聯合治療后，與單用依那普利治療比較，患者FINS和 HOMA－IR下降幅度、ISI與LVEF升高幅度均顯著增加，說明纈沙坦與依那普利聯合應用可改善CCHF患者胰島素抵抗，改善心力衰竭嚴重程度，且兩藥聯合應用的治療效果大于單用ACEI?？紤]其可能機制是：（1）血管緊張素Ⅱ可通過促進肝糖原分解而提高交感神經興奮性，減少胰島素底物－1與胰島素受體結合，影響胰島素的信號轉導，促進CCHF患者的炎癥反應而導致胰島素抵抗，而纈沙坦與依那普利在不同水平上阻滯RAS，抑制血管緊張素Ⅱ的生物學效應；（2）抑制緩激肽的降解，提高CCHF患者循環中緩激肽水平，從而可通過擴張血管，促進胰島素介導的葡萄糖攝取和利用，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗；（3）抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide－adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，從而改善CCHF患者的氧化應激，提高胰島素敏感性。

綜上所述，胰島素抵抗是CCHF患者體內存在的現象，在臨床上對CCHF患者聯合應用纈沙坦與依那普利可明顯改善CCHF患者的胰島素抵抗，并改善其心力衰竭嚴重程度。

［1］ Yusuf S，Ostergren JB，Gerstein HC，et al.Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure［J］.Circulation，2005，112（1）：48－53.

［2］ ONTARGET Investigators，Yusuf S，Teo KK，et al.Telmisartan，ramipril，or both in patients at high risk for vascular events［J］.N Engl J Med，2008，358（15）：1547－1559.

［3］ 李光偉，Step L.檢測人群胰島素敏感性的一項新指數［J］.中華內科雜志，1993，32（10）：656－660.

［4］ Hoshino A，Nakamura T，Enomoto S，et al.Prevalence of coronary artery disease in Japanese patients with cerebral infarction：impact of metabolic syndrome and intracranial large artery atherosclerosis［J］.Circ J，2008，72（3）：404－408.

［5］ Ingelsson E，Sundstr?m J，Arnl?v J，et al.Insulin resistance and risk of congestive heart failure［J］.JAMA，2005，294（3）：334－341.

［6］ Held C，Gerstein HC，Yusuf S，et al.Glucose levels predict hospitalization for congestive heart failure in patients at high cardiovascular risk［J］.Circulation，2007，115（11）：1371－1375.

［7］ Adachi H，Ohno T，Oguri M，et al.Effect of insulin sensitivity on severity of heart failure［J］.Diabetes Res Clin Pract，2007，77Suppl 1：S258－262.

［8］ Swan JW，Anker SD，Walton C，et al.Insulin resistance in chronic heart failure：relation to severity and etiology of heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，1997，30（2）：527－532.

［9］ Witteles RM，Fowler MB.Insulin－resistant cardiomyopathy clinical evidence，mechanisms，and treatment options［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51（2）：93－102.

［10］Alzadjali MA，Godfrey V，Khan F，et al.Insulin resistance is highly prevalent and is associated with reduced exercise tolerance in nondiabetic patients with heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53（9）：747－753.

［11］Ahmed A，Centor RM，Weaver MT，et al.A propensity score analysis of the impact of angiotensin－converting enzyme inhibitors on long－term survival of older adults with heart failure and perceived contraindications［J］.Am Heart J，2005，149（4）：737－743.

［12］Voros S，Yang Z，Bove CM，et al.Interaction between AT1and AT2receptors during postinfarction left ventricular remodeling［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，290（3）：H1004－1010.

［13］袁小媚，馬康華.卡托普利和纈沙坦對大鼠心肌梗死后膠原網絡重塑的干預研究［J］.重慶醫學，2006，35（15）：1375－1377.

［14］Goossens GH，Blaak EE，Schiffers PM，et al.Effect of short－term ACE inhibitor treatment on peripheral insulin sensitivity in obese insulin－resistant subjects［J］.Diabetologia，2006，49（12）：3009－3016.

［15］Hosogai N，Fukuhara A，Oshima K，et al.Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokine dysregulation［J］.Diabetes，2007，56（4）：901－911.