4歲內(nèi)單純性乳房早發(fā)育女童性激素及LHRH激發(fā)試驗研究

郭淑娟，朱 岷，寸躍爽，熊 豐

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科 400014）

性早熟是女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病［1］，根據(jù)其病因的不同可分為中樞性性早熟、周圍性性早熟以及部分性性早熟（單純性乳房早發(fā)育）。對于4歲內(nèi)的性早熟女童患兒來講，單純性乳房早發(fā)育占其多數(shù)［2］，它是指女孩青春期前只有乳房的發(fā)育，而無其他第二性征出現(xiàn)，同時不伴有骨齡的提前和身高的加速。究其原因，它與該階段下丘腦－垂體－性腺軸的特殊發(fā)育模式有密切關(guān)系。妊娠3個月末期，胎兒下丘腦脈沖發(fā)生器已經(jīng)分泌促性腺激素釋放激素（Gn－RH），直到妊娠中后期，胎盤和性腺分泌的雌激素所產(chǎn)生的負反饋作用以及中樞神經(jīng)抑制系統(tǒng)導(dǎo)致循環(huán)中GnRH的濃度下降，從而造成胎兒血中促卵泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）處于低水平狀態(tài)。當其脫離母體后，胎盤源性的雌激素對下丘腦－垂體－性腺軸的抑制作用解除，使得嬰兒循環(huán)中FSH和LH濃度激增，而促性腺激素的高分泌狀態(tài)又促使性激素的水平增加，由此其體內(nèi)性激素的分泌近似于青春期水平，有時該時期也稱為“小青春期”（mini－puberty）［3］，女嬰一般持續(xù)至2～3歲。由此，小青春時期女童體內(nèi)性激素水平的暫時性增高造成其乳房早發(fā)育。

由于多數(shù)性早熟患兒最先都以乳房發(fā)育為特點［4］，所以單純性乳房早發(fā)育、中樞性及周圍性性早熟的診斷從臨床角度難以鑒別，臨床工作者必須通過檢測其性激素的分泌狀態(tài)才能確診。本文收集本院內(nèi)分泌科近3年來通過檢查確診為單純性乳房早發(fā)育的4歲內(nèi)女童患兒共374例，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年9月至2011年10月在本院內(nèi)分泌科確診為單純性乳房早發(fā)育的門診及住院女童患兒374例，年齡小于4歲，平均年齡（0.95±0.90）歲，并依次分為0～0.5歲、＞0.5～1.0歲、＞1.0～1.5歲、＞1.5～2.0歲、＞2.0～3.0歲、＞3.0～4.0歲共6組。

1.2 診斷依據(jù) 患兒無誤服避孕藥、含雌激素的食品等；乳房無進行性增大，且無陰毛、腋毛出現(xiàn)；體質(zhì)量及身高在正常同齡兒范圍內(nèi)；雌激素（E2）、催乳素（PRL）及性激素基礎(chǔ)值，促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗（LHRH激發(fā)試驗）診斷標準參照《小兒內(nèi)分泌學(xué)》［5］與《中樞性（真性）性早熟診治指南》［6］；骨齡、性腺B超（卵巢、子宮及腎上腺）及頭顱MRI結(jié)果正常。該研究已通過本院倫理委員會審查。

1.3 方法 清晨抽取空腹靜脈血3mL于干燥管中，離心后取血清置于－20℃低溫冰箱中保存，采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測血清促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、PRL、E2的數(shù)值；以戈那瑞林2.5μg／kg（最大劑量為100μg）作為激發(fā)藥物，注射前及注射后30、60min抽取靜脈血，離心后取血清于－20℃低溫冰箱中保存，采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測各時段FSH和LH數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果采用±s表示，各組之間采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 性激素基礎(chǔ)值的測定與分析 FSH的基礎(chǔ)水平［總平均值（4.68±2.32）mIU／mL］顯著高于 L H［（0.20±0.09）mIU／mL］；FSH在大于0.5～1.0歲、＞1.0～1.5歲2個年齡組的分泌水平較高（P＜0.05），且在大于0.5～1.0歲達到分泌高峰（5.93±4.85）mIU／mL，此后開始逐漸下降，其余各組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；LH在大于0.5～1.0歲年齡階段分泌水平（0.31±0.50）mIU／mL較高（P＜0.05），之后呈逐漸下降趨勢，其余各組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。E2總平均值（56.85±35.97）pmol／L和PRL總平均值（18.61±14.57）ng／mL在各年齡組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。LH／FSH 的基礎(chǔ)比值總平均值（0.048±0.031）在各組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 LHRH激發(fā)試驗的測定與分析 各年齡組患兒在靜脈推注戈那瑞林后，LH的激發(fā)水平達到高峰的時間是在30min時，其中，＞1.0～1.5歲年齡組的分泌水平（7.71±3.36）mIU／mL最高；FSH的激發(fā)水平在60min時達到高峰，分泌最高值（38.35±12.66）mIU／mL也是出現(xiàn)在大于1.0～1.5歲年齡組，見圖1、2。FSH的激發(fā)峰值總平均值（34.82±12.28）mIU／mL顯著高于LH（6.71±2.93）mIU／mL；LH峰值在各年齡組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），30min達到者234例（76.47%），其余72例在60min時達到，其中LH＞5 mIU／mL占221例（72.46%）；FSH峰值在大于1.0～1.5歲、＞1.5～2.0歲兩個年齡組水平較高（P＜0.05），其余各組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），60min時達到者占274例（89.54%），其余32例在30min時即達到高峰。LH／FSH在30min時各組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在60 min時大于3.0～4.0歲年齡組比值（0.211±0.085）較高，與其他組比較比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；峰值之比總平均值（0.206±0.083）在各組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。30min時LH／FSH 總平均值（0.243±0.077）高于60 min時（0.172±0.057），而峰值比（0.206±0.083）介于兩者之間，見表2。

表1 各年齡組單純性乳房早發(fā)育女童血清FSH、LH、PRL、E2的基礎(chǔ)水平及LH／FSH基礎(chǔ)比值±s）

表1 各年齡組單純性乳房早發(fā)育女童血清FSH、LH、PRL、E2的基礎(chǔ)水平及LH／FSH基礎(chǔ)比值±s）

FSH 0～0.5 30 3.87±1.68 0.18±0.07 15.35±9.55 68.41±年齡（歲） n FSH（mIU／mL） LH（mIU／mL） PRL（ng／mL） E2（pmol／L） LH／34.57 0.045±0.019＞0.5～1.0 114 5.93±4.85 0.31±0.50 20.47±18.78 65.20±34.87 0.052±0.043＞1.0～1.5 103 5.51±3.18 0.23±0.10 19.37±16.38 55.20±39.65 0.047±0.026＞1.5～2.0 47 4.97±2.09 0.21±0.09 18.70±12.64 46.05±31.80 0.050±0.028＞2.0～3.0 35 3.70±2.22 0.17±0.07 20.29±17.34 49.06±42.45 0.052±0.025＞3.0～4.0 45 2.71±1.20 0.16±0.05 16.35±12.08 59.23±34.47 0.059±0.033

表2 各年齡組患兒LHRH激發(fā)試驗LH、FSH峰值和LH／FSH（30、60min、峰值）的數(shù)值變化±s）

表2 各年齡組患兒LHRH激發(fā)試驗LH、FSH峰值和LH／FSH（30、60min、峰值）的數(shù)值變化±s）

年齡（歲） n LH峰值 FSH峰值 LH／FSH（30min） LH／FSH（60min） LH／FSH（峰值）0～0.5 15 5.85±2.87 31.24±11.33 0.225±0.109 0.152±0.068 0.198±0.063＞0.5～1.0 95 6.64±3.41 32.21±11.72 0.262±0.190 0.190±0.086 0.211±0.094＞1.0～1.5 106 7.71±3.36 38.35±12.66 0.241±0.076 0.177±0.062 0.205±0.071＞1.5～2.0 32 7.48±3.04 37.42±11.58 0.247±0.080 0.170±0.061 0.205±0.062＞2.0～3.0 29 7.35±2.85 32.96±8.17 0.256±0.090 0.168±0.059 0.228±0.079＞3.0～4.0 34 5.34±2.80 23.12±8.38 0.284±0.114 0.211±0.085 0.236±0.091總平均值 6.71±2.93 34.82±12.28 0.243±0.077 0.172±0.057 0.206±0.083

圖1 各年齡組單純性乳房早發(fā)育女童LHRH激發(fā)試驗血清LH分泌變化趨勢

圖2 各年齡組單純性乳房早發(fā)育女童LHRH激發(fā)試驗血清FSH分泌變化趨勢

2.3 影像學(xué)檢查 所有單純性乳房早發(fā)育女童患兒的骨齡與其實際年齡相符，垂體及腎上腺結(jié)構(gòu)未見異常。子宮與卵巢的發(fā)育水平見表3，卵泡直徑在0.2～0.7cm范圍內(nèi)。

表3 4歲內(nèi)單純性乳房早發(fā)育女童子宮、卵巢結(jié)果（±s）

表3 4歲內(nèi)單純性乳房早發(fā)育女童子宮、卵巢結(jié)果（±s）

組織 長（cm） 寬（cm） 厚（cm） 容積（mL）3.00±0.48 1.51±0.27 0.97±0.20 2.29±1.09卵巢子宮1.43±0.28 1.10±0.24 0.86±0.21 0.73±0.42

3 討 論

LHRH激發(fā)試驗是診斷中樞性性早熟的可靠標準［7］，它對性早熟患兒的病因分類有重要作用，通過它可以了解單純性乳房早發(fā)育、中樞性及周圍性性早熟各自的分泌特征。小青春期單純性乳房早發(fā)育患兒是由于其下丘腦分泌GnRH脈沖數(shù)較少，雖然LH軸和FSH軸都已初具活性，但FSH軸相對成熟且對其反應(yīng)敏感，由此FSH的分泌水平較高，而LH仍處于相對低水平狀態(tài)。本文單純性乳房早發(fā)育女童的LHRH激發(fā)試驗結(jié)果顯示，F(xiàn)SH對戈那瑞林的激發(fā)反應(yīng)顯著高于LH，且在1.0～2.0歲年齡階段水平較高，至4歲顯著下降；LH只有較小幅度的增高，且在各年齡階段差異無統(tǒng)計學(xué)意義。中樞性性早熟的經(jīng)典理論機制認為由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能紊亂，解除了對下丘腦釋放GnRH的抑制作用，且下丘腦對性激素負反饋敏感性下降，神經(jīng)調(diào)節(jié)因子釋放興奮GnRH的信號［8］，使得第二性征提前發(fā)育，并且伴有骨齡增加，生長加速以及具備生育能力，患兒下丘腦分泌GnRH脈沖數(shù)較多，LH軸對其內(nèi)源性的脈沖反應(yīng)顯著［5］，因此LH峰值要明顯高于FSH峰值。目前關(guān)于LHRH激發(fā)試驗的診斷標準還不統(tǒng)一，有文獻指出，LH峰值大于5.0IU／L、LH／FSH 峰值大于0.6（ICMA）可診斷為中樞性性早熟，若LH／FSH峰值在0.3～0.6范圍內(nèi)［6］或LH峰值處于3.5～4.5IU／L［9］應(yīng)該定期隨訪以免漏診；還有文獻指出，F(xiàn)SH峰值以及LH／FSH峰值比的診斷價值不大，關(guān)鍵是檢測激發(fā)試驗40min時的LH分泌水平，若LH≥5.0IU／L即可確診中樞性性早熟［10］。本文單純性乳房早發(fā)育患兒LH峰值大于或等于5mIU／mL占221例（72.46%），但是各年齡組LH／FSH峰值比（總平均值0.206±0.083）遠未達到中樞性性早熟標準，由此本試驗結(jié)果對以后LHRH激發(fā)試驗的診斷標準的制訂提供了有用的臨床依據(jù)。周圍性性早熟患兒是由于性激素的增多（性腺或腎上腺等器官病變或攝入含激素的食物及藥物）而下丘腦－垂體－性腺軸處于抑制狀態(tài)，因而無GnRH脈沖的發(fā)生，且激發(fā)試驗中LH與FSH都處于低水平狀態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)小青春期單純性乳房早發(fā)育女童的FSH基礎(chǔ)水平顯著高于LH，且FSH在大于0.5～1.0歲、＞1.0～1.5歲年齡階段分泌較高，而LH在大于0.5～1.0歲階段較高。下丘腦－垂體－性腺軸經(jīng)過此短暫的活躍期后，會進入一段較長的靜止期，直到青春發(fā)育期為止。LH／FSH基礎(chǔ)比值超過0.2有助于診斷中樞性性早熟，但是其靈敏度只有36.7%［11］，本文單純性乳房早發(fā)育患兒的平均基礎(chǔ)比值（0.048±0.031）遠低于該標準。中樞性性早熟患兒血清LH與FSH的基礎(chǔ)水平以及E2明顯高于單純性乳房發(fā)育，但是這種一次性檢測性激素的方法被證實不足以診斷中樞性性早熟［11］，必須通過LHRH激發(fā)試驗了解下丘腦－垂體－性腺軸的啟動狀態(tài)才能確診。

B超可幫助臨床工作者直觀了解性腺的發(fā)育水平，本文研究結(jié)果顯示子宮的結(jié)構(gòu)和容積都處于發(fā)育期前水平，需要說明的是，雖然有資料顯示卵泡直徑大于或等于0.4cm提示青春期卵泡［12］，但是本研究對象的卵泡直徑在0.2～0.7cm范圍內(nèi)，對這些女童的性腺B超進行隨訪，發(fā)現(xiàn)卵泡有萎縮的傾向，同時也有文章指出，卵巢容積及直徑大于或等于0.4cm卵泡數(shù)在臨床上沒有發(fā)現(xiàn)有特異性判斷價值［13］，這提示該年齡階段單純性乳房早發(fā)育女童的卵泡達到青春期水平也是正常的。

嬰幼兒女童的乳房早發(fā)育多屬于一種良性自限性疾病，暫不需要臨床治療，但是也有少數(shù)在沒有任何臨床先兆的情況下逐漸轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟［6］，所以對單純性乳房早發(fā)育患兒的身高、體質(zhì)量和骨齡等進行定期檢查是必要的。小青春期單純性乳房早發(fā)育與中樞性及周圍性性早熟的發(fā)病機制是有根本區(qū)別的，其分泌模式可以通過LHRH激發(fā)試驗和基礎(chǔ)性激素直觀了解，從而便于臨床工作者結(jié)合其他輔助檢查對患兒的病因進行分析，進而采取不同的治療方案。

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