磁共振擴散張量成像在新生兒腦發育的應用及展望

侯 欣 綜述，楊 健，魚博浪 審校

腦發育的過程開始于胚胎早期并持續到成年，在妊娠后期至新生兒期發育速度最快，該階段腦灰質體積、突觸數量及髓鞘化進程都發生著巨大的變化[1,2]。如何直觀、動態地評價腦發育過程，敏感、量化地檢測腦微結構異常，不僅是重要的科學問題，更具有深遠的臨床意義。擴散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)彌補了常規磁共振的不足，可以對腦組織微結構進行量化，在顯示腦組織精細結構，尤其是白質纖維上具有明顯優勢。同時，DTI對水腫、缺氧等造成的腦組織損傷十分敏感，因而適用于評估各階段尤其是新生兒的腦發育狀況[3-5]。由于足月兒與早產兒腦灰質和白質結構的發育各具特點，本文將對近年來DTI在新生兒腦發育領域的研究進行歸納總結，為進一步探索新生兒腦發育規律提供更多的科學依據。

1 擴散張量成像及其數據處理方法

1.1 DTI的基本原理及參數

擴散作為一種物理過程，在腦組織中具有不同的特征：腦灰質主要由神經元構成，水分子的擴散運動在各個方向是近乎一致的，稱為各向同性；腦白質中由于神經纖維高度有序的排列以及軸索外髓鞘的限制，水分子沿著平行于軸索方向的擴散運動距離較垂直方向更大，稱為各向異性。DTI就是基于水分子擴散運動的各向異性特征而成像，其基本參數為本征向量(e1, e2, e3)和本征值(λ1, λ2, λ3)，由此演化出表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)、部分各向異性參數(fractional anisotropy,FA)、相對各向異性參數(relative anisotropy, RA)、軸向擴散張量λ∥(axial diffusivity, AD)、垂直擴散張量λ⊥(radial diffusivity, RD)。各參數的變化與白質纖維生理/病理結構改變關系見表1[6]。為了更好的描述水分子的空間擴散形態，Westin等[7]提出了線形指數(linear, Cl)、圓盤形指數(planar, Cp)、球形指數(spherical, Cs)，分別描述擴散運動的幾何形態，即線形(λ1>>λ2≈λ3，反映水分子擴散高度各向異性)、圓盤形(λ1≈λ2>>λ3，反映白質纖維中存在交叉結構)、球形(λ1≈λ2≈λ3，反映水分子擴散各項同性)，三個指數總和為1，參數值越大說明擴散外形與其所代表的模型越接近。通過計算分析以上參數，DTI可以量化白質纖維的擴散特征，精確地監測白質細微結構的改變。

1.2 DTI數據常用量化分析方法

1.2.1 纖維束成像(diffusion tensor tractography)

DTI的纖維追蹤可以描繪出特定腦區纖維束走形的矢量圖，在算法上主要分為兩類：確定法(deterministic method)和概率法(probabilistic method)。常用的是確定法，通過設定FA閾值和體素走行角度閾值，手動定位起始區域，從而獲得連續的3D纖維束圖像，當超出設定的FA和/或角度閾值時，纖維追蹤會中斷。該方法受到FA閾值和角度閾值的限制，在纖維走形復雜的區域不能真實地反映纖維束的投射。后者是用一種隨機、概率的方法，還原每一個體素的聯系。

1.2.2 感興趣區分析(region-of-interest, ROI)

該方法通過手動畫ROI可以直觀地顯示所關注解剖區域的DTI參數值，操作簡單、方便、易于掌握，可以與纖維追蹤等分析方法結合，但主觀性較強，也相對費時，定義ROI時測試者和評定者之間存在偏倚。

1.2.3 基于體素的分析(voxel-based analysis, VBA)

采集數據后通過模板對圖像進行矯正和標準化，再根據分組(如年齡、性別、正常與否等)進行全腦的統計分析，自動顯示差異區域。此方法廣泛應用于神經系統的研究。Oishi等[8]首次制作了健康足月新生兒(25例，校正胎齡38～41周)腦DTI圖像的平均擴散系數(mean diffusivity, MD)圖和FA圖模板，并按三維空間把大腦分割成122個區域，為VBA在新生兒腦發育應用奠定了基礎。VBA對個體的一致性要求較高，新生兒期腦組織形態多樣，因而該方法存在一定的誤差和局限性。

1.2.4 TBSS (tract-based spatial statistics)

TBSS是針對腦白質的一種統計學量化分析方法。該技術需設置一定的FA閾值，重建FA圖并提取FA骨架，在FA骨架基礎上比較各參數，可以直觀地顯示各組之間的差異，但是，對于FA骨架外的白質以及灰質結構不能進行顯示和分析。

表1 FA值、AD值、RD值在不同情況下的變化Tab.1 Relations among fractional anisotropy, axial diffusivity, and radial diffusivity under different conditions

表2 新生兒腦正常ADC值Tab.2 Normative apparent diffusion coef fi cient values in newborn brain

2 DTI在腦發育中的研究進展

2.1 正常新生兒灰白質結構標準ADC值

Coats等[9]使用薈萃分析的方法總結了正常足月新生兒腦ADC值的標準參考值，見表2。

2.2 腦灰質DTI參數變化規律

DTI可以獲得灰質皮層發育變化的信息。近期研究顯示[10-12]，灰質的各向異性從15周胎齡開始逐漸升高，至27周達到峰值，后逐漸下降，36周至40周時各向異性變為0，與成人相同。該過程與神經膠質細胞的遷移分化有關，起初膠質細胞到達皮層后呈垂直于皮層的放射狀排列，水分子沿著該方向的擴散系數更大，使灰質具有各向異性。隨著神經元樹突逐漸豐富、星形細胞增多、丘腦皮質束向皮層投射纖維以及皮層之間的聯絡纖維的增多，體素內的水分子不再偏向于某一方向擴散，沿初始輻射方向的擴散減弱，即λ1(AD值)降低，λ2和λ3(RD值)沒有明顯變化，因而各向異性逐漸減小并變為0。因此，灰質中觀察到的FA值降低主要是λ1降低引起的。

2.3 腦白質DTI參數變化規律

新生兒腦白質的ADC值較成年人高[13]，正常足月兒額葉白質ADC值1.46～1.64 mm2/s，約為成年人的2倍。隨著年齡的增長ADC降低，可能與腦組織含水量下降、白質結構排列緊密、髓鞘化等使水分子運動受到限制有關，但其確切原因尚不清楚[14,15]。新生兒期，ADC值下降與校正胎齡具有線性相關[16]，ADC值最低的部位為內囊后肢，半卵圓中心ADC值變化最大[14]。

新生兒白質纖維的各向異性值較成年人低，隨著年齡的增長，FA值和RA值逐漸升高[17]。FA值的變 化分為兩個階段：(1)新生兒期多數白質在組織學上尚不能觀察到髓鞘形成[13,18]，稱為“預髓鞘化階段”，這一時期軸索中微管相關的蛋白數量增加，軸索直徑變化，少突膠質細胞成熟并有組織的排列，同時也與軸索的細胞膜結構改變和電活動有關。例如新生兒期胼胝體膝部和壓部的連合纖維FA值最高，但并未形成髓鞘，主要是纖維束高度平行的排列引起的[14]。(2)隨著軸突微結構更有序的排列，少突膠質細胞增殖分化包繞軸索，FA值持續穩定的升高，逐漸進入髓鞘化階段?？傮w上髓鞘的發育順序為從下向上，從后向前，近端的通路早于遠端，感覺系統早于運動系統，投射纖維早于聯絡纖維和連合纖維[19]。

在描述擴散運動的本征值中，最大的本征值(λ1)是平行于軸索方向的擴散，即AD值，多用來反映軸索的完整性。在成人，白質AD值降低通常認為是軸索損傷或退行性變的表現，但在正常新生兒腦白質AD值隨著年齡的增加而降低，Gao等[20]認為這種變化并非軸索損傷導致，而是由于在白質發育的過程中軸突的修剪和重建、長度變短以及軸突內細胞骨架等細微結構的發育等原因引起的。λ2和λ3的平均值為垂直于軸索方向的擴散，即RD值，新生兒腦白質RD值隨年齡升高逐漸下降，反映了白質纖維持續髓鞘化的過程。通過AD值和RD值的改變能反映白質發育過程中更多的精細變化信息[20]。

為了更全面的反映白質發育的幾何學特點，Chen等[21]對29例健康足月兒開展隨訪研究，分別于出生時、1、2、4歲采集了數據，構建了Cl和Cp指數圖，結果顯示上述參數與年齡的對數線性存在相關性；Cl指數增長速率在腦白質的中心區域大于外周區域，Cp指數增長速率在腦白質中心區域小于外周區域。新生兒期在白質區域觀察到Cl和Cp指數，說明交叉結構在新生兒期已經形成，由于DTI存在一定的局限性，對于交叉纖維更深層次的探索還需借助DSI、HARDI、DKI等新技術進一步研究。

2.4 早產兒腦發育的DTI參數變化具有不同特點

很多研究[22,23]顯示早產兒腦DTI參數的變化與足月兒有相似之處，即隨著胎齡增加，ADC值降低，RA值升高。然而，與足月兒相比，早產兒發育至足月齡時，許多部位如胼胝體和內囊后肢的ADC值較高，RA值和FA值較低[24,25]，部分學者認為這種改變與少突膠質細胞和軸索成熟延遲或損傷有關，并且這種改變還會延續到兒童時期甚至青春期[26,27]。Rose等[28]使用TBSS 的方法對校正40周時的早產兒和足月兒腦白質FA值進行了比較后認為：這種FA值的降低并不一定代表腦白質的損傷，也可能與未髓鞘化的軸突纖維方向發生改變有關。也有學者[29,30]認為DTI參數的改變與早產和白質損傷的程度均沒有相關性。此外，干預性研究顯示早產兒早期接受訓練有利于內囊后肢RA值和行為學評分的升高[31]。除了上述參數的不同，Lubsen等[32]將DTI與BOLD(血氧水平依賴，blood oxygenation level dependent)結合后發現早產兒的腦發育還存在著神經連接的異常。

3 總結與展望

DTI參數能夠反映腦白質細微結構的變化、白質纖維聯絡的改變、預髓鞘化和髓鞘化的過程，這些參數的改變與新生兒腦白質發育的微結構和生理學改變一致。作為一種非侵入性活體檢測白質纖維結構的成像方法，DTI有望為科學研究和臨床工作提供腦發育的量化評價手段。然而，既往結果亦顯示DTI在腦發育領域仍需進一步研究：⑴目前對于新生兒腦發育的探索尚缺乏大樣本、多中心的縱向研究數據，對新生兒的腦發育評估缺乏全面系統的認識，早產兒腦發育過程的標準MRI圖譜尚待建立；(2)在DTI理論中體素內水分子的擴散是單指數并服從高斯分布的，由于腦組織內水分子存在細胞內和細胞外兩種形態，腦灰質具有各項同性特征，腦白質亦存在交叉彎曲等情況，水分子的擴散不再服從高斯分布，因此對于灰質結構和復雜白質結構的精細研究還有待DSI、HARDI、DKI等新技術的發展。

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