藥物熵值大小對藥效的影響

堐榜琴 張建國

（1 山西生物應用職業技術學院，山西 太原 030031；2 山西亞寶藥業集團腫瘤研究所，山西 太原 030031）

熵屬于熱力學范疇，從統計的觀點看，它代表分子在規定體系中的一種混亂度，混亂度越大，熵值就越大。對于一個孤立的物理學體系來講，熵值只能變大，永遠不會減少，一旦體系達到熵值最大，也就達到了最穩定狀態，一切變化都將停頓。量子力學創始人薛定鄂在《生命是什么》一書中，首次將熵的概念引入生命體系，并提出了負熵的概念[1]，他認為物理學的穩定性與生物學的穩定性恰好相反，生命體總是傾向于使分子有序的排列，從而使熵值變小，一旦熵值達到最大，生物學的穩定性就會讓位于物理學穩定性，那就是死亡。熵的概念引入生命體系是非常有益的，但是當時薛定鄂只是用來解釋生命現象，后人也沒有將它進一步發展。其實，一種物質在生命體內熵值的大小，代表生命體對該物質化學行為的控制能力，一旦熵值超過生命體的控制范圍，它就形成了無生命世界中的擴散，原來嚴格限定的生物化學反應，就變成了隨機和無序，其結果不是中毒就是死亡，如人體溫度超過43℃時會造成死亡，主要原因是溫度升高，分子運動速度加快，許多物質熵值超過了生命體的控制范圍。任何一種食物或藥物進入生命體后，都要經過熵值由大到小的轉換，只有熵值降低到生命體可控制的范圍之內，它才能有效和有序的發揮作用。已經證實[2]：細胞在37℃左右能使無序水和結構水相互轉變。諾貝爾獎獲得者圣喬其認為[3]：熵值轉換與生命體的活力相聯系，越是衰老的生命體，這種轉換能力就越差。筆者認為：熵值轉換是一個耗能過程，它不僅與生命活力相關，而且還與食物和藥物本身的熵值大小相關，熵值越大，轉換需要的能量就越多，就越難轉換，因此，一種藥物熵值大小對其療效會產生重要影響，研究和探索降低藥物熵值的有效方法，不僅可以減少毒副作用，而且可以最大限度提高藥物的臨床療效。

1 生命體降低熵值的三種途徑

降低熵值在非生命世界中是難以實現的，也是生命現象區別于非生命現象的重要標志。生命體是通過三種途徑實現降熵目的的。

1.1 形成濃度梯度

一種物質分布的越均勻，熵值就越大，一旦形成了濃度梯度，熵值就會減小，以鈉離子為例，當細胞內外的鈉離子濃度相等時，熵值最大，但細胞膜通過鈉泵的作用，使細胞內外的濃度比例為1∶10，從而達到了降熵的目的。到目前為止，還沒有發現任何一種離子在細胞內外的濃度是相等的。在細胞內部，濃度梯度的形成更為普遍，已證實細胞許多重要的級聯反應，是靠物質形成濃度梯度而實現的[4]；在發育生物學中已得出結論：是已知的離子梯度和電荷梯度影響著發育的全過程[5]。

1.2 分子在細胞內形成有序的排列

分子在空間排列的越有序，熵值就越小，已經證實[2]：在DNA分子1000?范圍內的水屬于液晶水，這種水在三維空間內增加了排列的方向性，使其流動性和其他性質都發生了改變；圣喬其也指出[3]：細胞周圍的水為結構水，它不同于普通的無序水。在細胞內絕大多數反應是靠酶催化的，而酶催化具有空間的方向性，因此絕大多數物質分子在細胞內都是有序排列的。

1.3 各種分子在細胞內形成不均勻分布

對于多種分子組成的體系而言，各種分子分布的越均勻，其熵值就越大，這種熵值與溫度無關，在熱力學中被稱為構型熵。細胞是多種物質組成的，主要通過兩種方式降低構型熵：一是形成多種亞細胞器，通過膜把一些物質包裹起來，是它有序地被固定在某一位置，DNA被包埋在細胞核中，就最大限度地降低了細胞的構型熵；二是通過細胞質的不均勻分布，使構型熵降低到可控制的范圍內。

2 決定藥物熵值大小的主要因素

一種藥物熵值大小與多種因素相關。

2.1 熵值大小與純度相關

純度越高，構型熵就越低，就這一點而言，西藥一般成分明確，組成簡單，構型熵較小，而中藥組成復雜，構型熵較大，尤其是復方制劑，組成藥物越多，構型熵就越大。無論是西藥還是中藥，都不宜與食物同時服用，那樣會進一步增加藥物的熵值。

2.2 熵值大小與藥物本身的分子結構和分子量大小相關

結構越復雜，分子量越大，越不對稱，構型熵就越大[6]，在影響藥物熵值大小的諸多因素中，這是最主要的因素，因為在降熵過程中分子要經過轉動、振動，甚至是翻動，分子量越大，結構越復雜，這些運動自然就越困難，越不易形成有序排列。一些重金屬離子化合物，由于本身分子量大，分子的轉動和扭動需要消耗很多的能量，當它超過一定量時，細胞沒有足夠的能量使它在空間形成有序的排列，因而對它的化學行為就是去了控制能力，由此造成中毒事件。生物堿類化合物，同樣由于分子量太大，同時含有許多不對稱的環，構型熵很大[6]，它在形成有序排列的過程中，消耗的能量更大，因此當它超過一定量時，同樣會造成中毒事件。所謂中毒或副作用，其本質是熵值太大，超過了生命體的降熵能力，失去了對其化學行為的控制力。

2.3 藥物熵值大小與藥物存放時間相關

藥物存放的時間越長，分子的混亂度越大，熵值就越大，液體制劑熵值大小與存放時間的長短更為密切。一些藥物超過保質期而失效，一方面是有效成分可能發生變化，另一方面與熵值增大有關。

2.4 藥物熵值大小與高溫處理的時間長短相關

高溫處理時間越長，熵值就越大，對于中藥湯劑來說，在保證有效成分煎出的前提下，應盡可能增加浸泡時間，減少煎煮時間；在藥物提取和制備過程中，涉及高溫處理的制劑，都應該盡可能減少高溫處理時間。

2.5 藥物熵值大小與藥物來源相關

同一種化學結構的物質，由于來源不同，熵值大小有很大的區別，如化療藥物紫杉醇，植物提取物與化學合成物，臨床療效差異很大，植物提取物優于化學合成物，其原因就是植物提取物的熵值小，化學合成物的熵值大；同一種藥物，同樣的標準，不同的廠家生產，只所以會出現藥效差異，從根本上說，是因為制藥工藝上的微小差別，使藥物熵值大小出現了差異。

3 藥物熵值大小對吸收和藥效的影響

細胞吸收分主動吸收和被動吸收兩種，大多數物質是靠主動吸收的。主動吸收的前提是被吸收的物質首先與載體蛋白相結合，然后載體蛋白通過構象改變來完成吸收，因此被吸收物質與載體蛋白在空間的方向對應性是吸收的關鍵。空間方向的對應性與被吸收物質的熵值大小相聯系，熵值越大，越不易被結合，也就越不易吸收。另外，同一個位點的分子越多，構型熵越大，相互間的影響就越大，越不易和載體蛋白結合。總之，藥物吸收與藥物熵值大小呈負相關，熵值越大越不易吸收。

現代藥學認為，藥學效應是配體與受體相互作用的結果[7]，二者能否相互作用取決于兩點：一是有效成分能否定向運送至受體，二是配體與受體能否有效結合，這兩點又都取決于有效成分的熵值能否降低到細胞可控的范圍內。藥物實踐中常常出現這樣一種情況，配體的結構與構象完全符合受體的要求，卻不產生藥學效應，相反，表現出拮抗劑的性質[8]，人們懷疑是分子中缺乏觸發激動效應的關鍵性基團。其實，配體與受體在空間方向的對應性，是由其熵值大小決定的，配體結構與構象雖然符合與受體結合的要求，如果熵值過大，同樣不能結合，也就是不產生藥學效應，因此，藥學效應不但與個體熵值轉換能力有關，而且與藥物本身的熵值大小相關，熵值越大，轉換所消耗的能量就越多，表現在藥學效應上便是：能與受體相結合的分子數目就越少，藥效自然就很差。藥物墑值大小還會對用量產生影響，熵值越大，允許的用量就越小，配體與受體能結合的分子就越少，藥效就越差。中藥炮制在很大程度上是降熵過程，炮制方法不正確，達不到降熵的目的，不是毒性過大，就是藥效不能完全發揮出來。

4 藥物熵值大小的計算方法

根據熱力學定義，任何一種物質在TK時的熵值大小計算公式為：

由此可見，熵值是溫度（T）的函數。而我們所研究的內容是，同一物質在同一溫度條件下，由于來源不同，或通過不同方法處理，熵值大小會有所不同，準確地說，是同一種物質在同一溫度條件下，由于來源和處理方法不同，在空間有序排列的程度不同，顯然這是非生命世界中熵的概念，向生命世界中熵概念的一種延伸。以水為例，海拔2000m以上高原上的水與低海拔平川的冰、雪自然溶化后的水，其熵值大小是一樣的，其結構都為氫鍵所形成的6元環結構，而普通的水為5員環結構，已證實，6元環結構比5員環結構的水生理活性高[9]。露水及植物體內的水都為6元環結構，蒸餾水為無環結構。任何一種物質在液態或固態時，都不可能是其分子結構式的集合，就像水分子一樣，不可能是H2O分子的集合，它都存在大小不等的分子簇，在分子簇內部，增加了空間排列的方向性，分子簇越大，表明該物質在空間有序排列的程度越高，反之亦然。因此，分子簇的大小，與該物質的熵值大小正好呈反比。分子簇越大，該物質的熵值越小，當分子簇大到只有一個分子簇時，它就是晶體，這時的熵值最小。

分子簇的大小可以用核磁共振的周波數赫茲來表示，赫茲數越大，表示分子運動速度越慢，分子簇越大，這是因為任何一種物質中的氫原子核會自轉，如果從外部施加磁場，氫原子核就會以磁場的方向為軸，像陀螺一樣開始運動。而進行旋轉運動的氫原子核在遇到到電磁波時，以適應轉速的周波數吸收電磁波，這叫做共鳴，這種現象被稱為核磁共振。用核磁共振推算分子中的氫原子核的分布，可以知道分子簇的大小。日本學者藤田ā一郎，曾對日本各地的水進行水分子簇大小測定[9]，結果顯示，差異很大，從30赫茲至150赫茲，分子簇越大的，生理活性越高，口感也越好。因此，用核磁共振的周波數赫茲表示物質熵值大小，是非常確切的，赫茲數越大，熵值就越小。一些小分子化合物具有較強的毒性，如CO、乙烯、丙烯醛等，主要原因是分子簇小，熵值大。

5 降低藥物熵值的方法

降低藥物熵值是提高藥物療效、降低其毒副作用的有效方法，對于一些毒性大的藥物來說，降低熵值尤為重要。

5.1 磁化法

對于極性分子來說，如果周圍有磁場存在，它的分子運動和分子排列會因磁場存在而發生變化，變化的結果是極性分子在空間形成有序的排列，從而使熵值減小。已經證實：磁化水對人是有益的，磁化杯作為科技產品已經上市。對于藥物來說，總有一部分是極性分子，經磁化后，由于熵值減小，療效自然也就提高了。

5.2 仿細胞膜透析法[10]

雖然還不知道生命體進行熵值轉換的機理，但是可以肯定的是，細胞膜在熵值轉換過程中起重要作用。目前，人們用仿細胞膜透析法進行藥物篩選，其實這是降低藥物熵值一種行之有效的方法。

5.3 細胞膜透析法

根據藥物對應的靶細胞，運用細胞膜進行透析，這樣何以使藥物熵值降低到生命體所控制的程度，使藥物最大限度地發揮作用。

參考資料

[1]Schrodinger E.What is Iife[M].New yor R： Camb-ridge Unir,1945.

[2]王身立.自然界在熵與負熵的矛盾中演化[J].自然雜志,1994,17(5)：373.

[3][美]A、圣一喬其,遲翰林譯,電子生物學與癌[M].北京：科學出版社,1978;6-50.

[4]王中華.發育分子生物學[M].北京：第二軍醫大學出版社,2000：88-90.

[5]陳媛,周玫.自由基醫學基礎與病理[M].北京：人民出版社,2002：4-5.

[6]吉林大學,物理化學[M].北京：人民教育出版社,1979：111-112.

[7]王乃平.藥理學[M].上海：上海科學技術出版社,2006;12-14.

[8]彭司勛.藥物化學[M].北京;化學工業出版社,1988：454-455.

[9][日]藤田紘一郎,馬英萍譯.水決定健康[M].北京：東方出版社,2009;34-52.

[10]吳立軍.天然藥物化學[M].北京：人民衛生出版社,1988;37-38.