大劑量阿托伐他汀鈣對內囊預警綜合征進展為腦梗死患者血清S100B蛋白及預后的影響

付勝奇， 張淑玲， 張洪濤， 張道培， 嵇 朋

內囊預警綜合征(capsular warning syndrome，CWS)是Donnan等首先提出的術語，屬于一組特殊類型的TIA(也有稱為腔隙性TIA)，臨床表現為反復出現(至少3次以上)的發作性感覺和/或運動癥狀(一半累及包括面部和上肢或下肢中的兩個或以上部位)，無皮層受累表現，diiffusion-weighted MRI(DWI)最終梗死灶位于內囊或蒼白球，發病機制考慮與局部動脈-動脈栓塞、血流動力學因素與小穿支動脈本身病變相關［1～3］。腦缺血后腦組織局部過度的炎癥反應是造成腦損傷的主要原因之一，阻斷腦缺血后的炎癥級聯反應是改善缺血后腦損傷的策略。近年研究發現，阿托伐他汀鈣可以抑制炎癥反應，可能具有腦保護作用，但國內外對內囊預警綜合征患者血清S100B蛋白的影響及預后尚不清楚。本研究旨在觀察阿托伐他汀鈣對內囊預警綜合征患者炎癥標志物血清S100B蛋白水平及預后的影響，并探討阿托伐他汀鈣對內囊預警綜合征的療效及其作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年2月～2012年6月在我院神經內科住院的腦梗死患者，要求患者必須是CWS最后一次發作24h內進展為腦梗死的患者，共入選30例，男17例，女13例，年齡51～72歲，平均年齡62±10歲。采用隨機數字表隨機將患者分為對照組和治療組，治療組15例，對照組15例。治療組男9例，女6例，平均年齡60±12歲，發病時間14.31±5.87h，高血壓病 10例，糖尿病 5例，高脂血癥5例。對照組男7例，女8例，平均年齡62±11歲，發病時間16.02±5.12h，高血壓病 9例，糖尿病5例，高脂血癥4例。兩組在年齡、性別、是否有高血壓病、糖尿病、高脂血癥、發病時間等一般臨床資料方面差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 納入標準 (1)以CWS起病，最后一次發作24h內進展為腦梗死，且腦梗死發病到入院時間24h以內的患者;(2)首次發病;(3)患者行頭部磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)+增強磁共振血管成像(CEMRA)檢查排除大血管病變或頭部MRI+DWI證實影像學的梗死灶位于內囊、腦干或蒼白球;(4)患者同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 既往有卒中病史者;年齡≥80歲;心腎功能不全或肝臟疾病;血液系統疾病;患各種急慢性炎癥、腫瘤或免疫系統疾病者;應用炎癥抑制劑或免疫抑制劑者。

1.4 治療方法 住院期間治療方案均連用14d，對照組:氯吡格雷片75mg/d;銀杏葉注射液0.4 g/d;血栓通注射液0.8g/d;安慰劑口服。阿托伐他汀組:對照組治療方案(安慰劑除外)加阿托伐他汀鈣80mg/d，睡前服用。各組出院后均服用氯吡格雷片75mg/d。

1.5 研究方法 本研究經過醫院倫理委員會批準。收集患者的年齡、性別等一般資料和高血壓、糖尿病、高脂血癥等病史資料，對美國國立衛生研究院卒中量表(Natinal Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)及日常生活活動量表Barthel指數(Barthel Index，BI)的評分標準，于入院時及3個月時進行評分，與血脂、血清谷草轉氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)及血清S100B蛋白水平的數據進行比較。

1.6 血液檢查 兩組患者分別于第一天(治療前)、治療后14d次日清晨空腹抽取肘靜脈血行總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清谷草轉氨酶(AST)及CK測定，采用日本HITACH1747型全自動生化檢測儀進行檢測。同時留取血清標本置于-70℃冰箱保存，應用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清S100B蛋白水平(上海產511酶標分析儀進行分析，試劑盒購于武漢博士德生物工程有限公司)。

1.7 不良反應 以血清AST及CK為服用他汀藥物安全性評價指標，若血清AST及CK水平超過正常值上限但小于其3倍正常值上限，繼續服藥;若超過正常值上限3倍及以上，考慮為藥物不良反應，為停藥指標。血清AST及CK水平超過正常值上限3倍及以上者，不再納入統計分析。

1.8 統計學處理 使用SPSS13.0統計軟件進行統計分析。符合正態分布的樣本間差別采用獨立樣本t檢驗。樣本的構成比應用χ2檢驗。雙變量間的單因素相關分析采用Spearman非參數相關性分析的方法。以P＜0.05為差異有顯著性判斷標準。

2 結果

2.1 血清S100B蛋白及血脂水平與病情嚴重性的相關性分析 血TC、TG、HDL-C及LDL-C水平(mmol/L)對照組為:4.83 ±0.99、1.75 ±0.71、1.07±0.20、3.49 ±0.84;阿托伐他汀組為 4.74 ±0.91、1.74 ±0.73、1.02 ±0.23、3.41 ±0.75。兩組間比較差異無顯著性。治療前S100B蛋白及血脂水平與病情嚴重性的相關性分析(見表1)。

2.2 阿托伐他汀鈣對血清S100B蛋白及預后的影響 各組治療前后的血清S100B蛋白水平、入院時和3個月時的神經功能缺失程度評分(見表2)。

2.3 藥物不良反應 僅阿托伐他汀鈣組有1例患者用藥后出現血AST超過正常上限3倍，為184IU/L(用藥前為49IU/L)，用藥后均無血CK增高超過正常3倍，未出現皮疹、橫紋肌溶解癥、胃腸道癥狀等。

表1 患者血清S100B蛋白及血脂水平與病情嚴重性的相關系數

表2 各組不同時期血清S100B蛋白水平(μg/L)及神經功能缺失程度評分(±s)

表2 各組不同時期血清S100B蛋白水平(μg/L)及神經功能缺失程度評分(±s)

與治療前相比△P＜0.01;與對照組相比*P＜0.05

組別 治療前(對照組) 治療后(阿托伐他汀組)S100B-1 NIHSS1 BI1 S100B-2 NIHSS2 BI2 0.282 ±0.113 5.65 ±1.63 79.55 ±4.35 0.192 ±0.075△3.05 ±1.36△86.50 ±6.95 0.303 ±0.107 5.85 ±1.53 78.90 ±4.01 0.137 ±0.048＊△2.55 ±1.10△89.20 ±6.30△

3 討論

3.1 血清S100B蛋白及血脂水平與內囊預警綜合征病情嚴重性及預后的關系 S100B蛋白是廣泛分布于不同組織的一類相對分子質量較小(9000～13000)的EF手型鈣結合蛋白，由α鏈和β鏈組成，主要位于中樞神經的星形膠質細胞、少突膠質細胞以及周圍神經的施萬細胞內，是神經膠質細胞的標記蛋白，在梗死周圍區繼發梗死擴大與延遲的神經功能恢復中發揮極其重要的作用［4］。

近年來 Sen等［5］論述了腦特異性蛋白 S100B的生理作用，提出S100B蛋白可以參與腦血管病的多種病理過程。S100B蛋白進入外周血的途徑尚不清楚，目前認為可能是腦缺血時星形膠質細胞壞死、活化、合成S100B蛋白增多以及血-腦脊液屏障被破壞的共同結果。研究表明［6，7］，血清S100B蛋白在進展性腦梗死表達顯著高于非進展性腦梗死，認為可能機制為S100B蛋白從膠質細胞露出后經細胞間隙進入血液循環，故測定S100B蛋白水平可能預測大腦中動脈惡性梗死的進展過程。Kanner等［8］的研究結果顯示，當中樞神經系統細胞受損時，S100B蛋白可被釋放至腦脊液中，并可經受損的血-腦脊液屏障進入血液循環。因此，S100B蛋白被認為是血-腦脊液屏障損害比較特異和敏感的指標。Bloom-field等［9］也認為S100B蛋白是一種反映中樞神經系統損傷的生物學標志物，其對腦卒中患者存在的細微的腦損傷亦很敏感。本研究結果顯示，治療前血清S100B蛋白水平與患者當時及病后3個月神經功能缺失的嚴重程度顯著相關，這一結果提示它可能參與了內囊預警綜合征的病理過程。阿托伐他汀是目前調脂最有效的藥物之一，但有關其調脂以外作用的臨床研究較少。本研究結果表明，阿托伐他汀(80mg/d)能明顯降低血清S100B蛋白的表達。有學者認為卒中后降低膽固醇與3個月時結局較差有關，本研究未發現血脂水平與病情的嚴重性有關，其結果不同可能與病例的選擇及樣本數量不同等因素有關。

3.2 對內囊預警綜合征患者血清S100B蛋白及預后的影響 阿托伐他汀是最新一代3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coienzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，近年研究發現阿托伐他汀能作用于多種炎性細胞和免疫調節細胞，抑制炎癥細胞因子、相關蛋白的表達和效應。但是目前國內外尚無應用阿托伐他汀治療內囊預警綜合征及對血清S100B蛋白影響的相關報道。本研究結果表明，阿托伐他汀可以降低內囊預警綜合征患者血清S100B蛋白水平，即抑制內囊預警綜合征的炎癥反應。Verschuren等［10］對ApoE*3Leiden轉基因大鼠的研究表明，該藥顯著抑制血管壁炎癥、延緩動脈損傷的作用和其降低膽固醇效果無關。阿托伐他汀還具有其他方面的腦保護作用，如增強纖溶活性、抑制血小板聚集反應、抗氧化和減少泡沫細胞形成、改善血管內皮功能、對血管平滑肌細胞的影響等［11］。本研究未發現阿托伐他汀可以改善內囊預警綜合征患者3個月時的預后，考慮可能與以下因素有關:研究樣本較少，給藥的劑量和療程不夠。阿托伐他汀通常有較好的耐受性和安全性，其主要副作用是肝臟損害和肌肉的毒性，及時停藥多可以逆轉。本研究證明阿托伐他汀的安全性較好，這與Coben［12］的研究結果一致。但需要注意的是:HMGCoA還原酶劑與某些藥物同時應用時，其毒副作用明顯增加。Terry［13］報道他汀藥物與鈣離子阻滯劑、免疫抑制劑、吉非貝齊、大環內酯類、HIV病毒蛋白酶抑制劑合用時肌病發生率升高5倍以上。這是由于上述藥物均由肝細胞色素P450(CYP)3A4代謝，從而影響他汀類藥物的清除所致。CWS早在1993年由Donnan等［1～3］首先提出，且在臨床應用中認識不斷加深。但在我國尚未見相關臨床報道。我們在臨床中發現此類患者并不少見，由于對這一概念認識不足，使不少此類疾病誤診為進展性腦梗死，從而延誤了對CWS的早期診斷和治療，降低了對CWS進展為腦梗死的風險防范。

綜上所述，內囊預警綜合征患者血清S100B蛋白水平與病情的嚴重性及預后相關。阿托伐他汀鈣具有降低血清S100B蛋白水平的作用，但未發現其可以改善內囊預警綜合征3個月時的預后。我們認為隨著對其臨床研究的不斷深入，阿托伐他汀鈣可能是很有希望的腦保護劑。

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