快速M(fèi)RI指導(dǎo)的4.5h及4.5～12h時(shí)間窗缺血性腦卒中靜脈溶栓治療的對(duì)照研究

白青科， 趙振國， 隋海晶， 謝秀海， 趙曉暉， 陸練軍， 沈 健， 陳 娟， 楊 娟

循證醫(yī)學(xué)已證明rt-PA靜脈溶栓治療是國際上公認(rèn)能改善急性缺血性腦卒中結(jié)局最有效的治療方法［1，2］，ECASEⅢ的研究將時(shí)間窗進(jìn)一步擴(kuò)大到4.5h［3］。由于患者的個(gè)體差異，即使是嚴(yán)格按照規(guī)定的時(shí)間窗和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行溶栓治療，療效卻有顯著的差異［4～6］，因此如不進(jìn)行影像學(xué)進(jìn)一步評(píng)價(jià)篩查，排除不適應(yīng)溶栓治療患者，其療效及臨床應(yīng)用仍受到限制。有研究表明MRI指導(dǎo)的缺血性腦卒中溶栓治療的安全性及有效性［7～15］。本研究擬通過病例對(duì)照研究進(jìn)一步探討MRI指導(dǎo)的4.5h和4.5～12h時(shí)間窗缺血性腦卒中溶栓治療的療效及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 病例資料 研究病歷為2006年11月～2011年10月我院梗死溶栓治療患者，選取發(fā)病至溶栓時(shí)間1～12h，到院時(shí)間為5.9±2.22h的患者。根據(jù)溶栓時(shí)間窗分為4.5h組(72例)和4.5～12h組(63例)，男性93例，女性42例。相關(guān)臨床資料(見表1)。課題已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 臨床入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 臨床入組標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18～80歲;(2)發(fā)病時(shí)間為12h內(nèi);(3)臨床診斷為缺血性腦卒中，并引起可評(píng)估的神經(jīng)功能缺損(如語言、運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知的損害、凝視障礙、視野缺損或/和視覺忽視)。腦功能損害的體征持續(xù)存在＞1h，NIHSS 4～24分;(4)CT除外顱內(nèi)出血，尚未出現(xiàn)早期腦梗死的明顯低密度改變;(5)家屬簽署知情同意書。

1.2.2 臨床排除標(biāo)準(zhǔn) 包括(1)既往有腦出血史;(2)3個(gè)月內(nèi)有卒中史;(3)既往6個(gè)月內(nèi)有出血性疾病;(4)口服抗凝藥物(如華法令)，INR＞1.5;(5)血小板計(jì)數(shù)＜100，000/mm3;(6)休克或未能控制的高血壓(血壓 ＞185/110mmhg);(7)嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全;(8)血糖 ＜50mg/dl(2.7mmol/L)或 ＞400mg/dl(22.2mmol/L);(9)妊娠。

1.3 CT、磁共振檢查

1.3.1 CT檢查 磁共振檢查前后有CT對(duì)照，CT機(jī)采用美國GE公司16排螺旋CT，參數(shù)如下:頭部軸位掃描，螺距1.375∶1，間隔10mm，120KV，130MA。

1.3.2 磁共振檢查 MRI快速成像序列檢查應(yīng)在準(zhǔn)備靜脈溶栓藥物、等待必要的化驗(yàn)結(jié)果及簽署知情同意書的同時(shí)進(jìn)行，不因檢查而延遲靜脈溶栓的治療時(shí)間。由專門MRI與神經(jīng)科醫(yī)生各一名進(jìn)行多模式MRI評(píng)價(jià)。

1.3.2.1 磁共振設(shè)備及技術(shù)參數(shù) 采用美國GE公司1.5THDXT Twinspeed磁共振掃描系統(tǒng)，進(jìn)行常規(guī)序列檢查，采用8通道頭部表面線圈，其它掃描序列包括:軸位擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、軸位 T2WI、軸位T1WI、3D-TOF-MRA及軸位SWI。具體成像參數(shù)如下:軸位T1WI采用 T1FLAIR 序列，TR1996ms，TE21.6ms，視野(FOV)24cm×18cm，矩陣為 320×224，NEX 為 2，層厚 6mm，間隔1mm;DWI:TR=6000ms，TE=96ms，b 值為 0/1000s/mm2，T2WI、DWI的層厚及間隔和T1WI的一致。

1.3.2.2 圖像分析 由3名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)影像學(xué)醫(yī)師對(duì)治療前后的DWI、T2WI、T1WI和3D-TOF-MRA圖像進(jìn)行分析，并達(dá)成一致意見。DWI高信號(hào)而T2WI未見明顯高信號(hào)者提示為超急性期腦梗死。

1.4 磁共振排除標(biāo)準(zhǔn) 如果MRI發(fā)現(xiàn)下列異常，終止靜脈rt-PA溶栓治療程序:(1)DWI及T2WI或FLAIR呈高信號(hào)，而T1WI無低信號(hào)改變者提示為急性期腦梗死，已非超急性期腦梗死;(2)巨大DWI高信號(hào)區(qū)及腔隙性DWI高信號(hào);(3)合并新發(fā)或陳舊性出血(包括T2WI或SWI顯示腦內(nèi)多發(fā)微出血灶，特別是考慮淀粉樣血管病時(shí))。

1.5 靜脈溶栓治療 rt-PA靜脈溶栓治療方法是劑量為0.9mg/kg，先靜脈推注10%(1min)，其余劑量在60min內(nèi)連續(xù)靜滴。24h后無禁忌證給予抗血小板和神經(jīng)保護(hù)劑治療。于24h、7d及90d進(jìn)行CT或/和相應(yīng)序列MRI復(fù)查。

1.6 療效評(píng)估 評(píng)分及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)分［3］，記錄rt-PA靜脈溶栓前和溶栓后24h、7d的 NIHSS評(píng)分;90d改良 Rankin評(píng)分(mRs)［3］及生活質(zhì)量Barthal指數(shù)(BI)［3］進(jìn)行評(píng)估。根據(jù) ECASSⅢ試驗(yàn)，NIHSS減少≥8分或NIHSS為0或1分認(rèn)為臨床結(jié)局良好;Barthal指數(shù)≥95分也認(rèn)為預(yù)后良好［3］。癥狀性腦出血定義為:由于腦出血引起的NIHSS增加≥4分。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理 記錄各組微出血灶的例數(shù)及發(fā)生率，組間比較計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，應(yīng)用SAS 8統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)所測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

經(jīng)頭部磁共振評(píng)價(jià)后給予rt-PA靜脈溶栓患者共計(jì)135例，死亡1例，死亡率0.74%。表1顯示MRI指導(dǎo)的4.5h和4.5～12h時(shí)間窗組患者基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表2顯示兩組患者發(fā)病24h及7dNIHSS評(píng)分、繼發(fā)性出血、血管狹窄等均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。溶栓前后影像學(xué)變化:例1，女性，56歲，左側(cè)肢體無力3.5h，NIHSS8分，溶栓后24h及7d NIHSS評(píng)分分別為6分和2分，30dmRs及BI評(píng)分分別為0和100分;例2，男性，68歲，左側(cè)肢體無力伴口齒不清11h，NIHSS 11分。溶栓后24h和7d NIHSS評(píng)分分別為6分和2分，30d mRs及BI評(píng)分分別為0和100分。兩組患者基線資料(見表1);兩組患者溶栓情況及預(yù)后(見表2)。

表1 兩組患者基線資料

表2 兩組患者溶栓情況及預(yù)后

3 討論

僅根據(jù)發(fā)病時(shí)間窗往往不能獲得足夠的信息指導(dǎo)溶栓治療，且狹窄的時(shí)間窗極大限制了rt-PA靜脈溶栓治療給患者帶來的益處。如何快速、有效、簡便篩查出適合rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者一直是關(guān)注和研究的熱點(diǎn)，影像學(xué)指導(dǎo)的缺血性腦卒中個(gè)體化溶栓治療是發(fā)展方向。近年來隨著CT、MRI技術(shù)的發(fā)展，可對(duì)超急性期缺血性腦卒中進(jìn)行快速神經(jīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)，在急性缺血性腦卒中個(gè)體化治療方面發(fā)揮作用。依據(jù)MRI界定的病理生理治療窗，使影像學(xué)指導(dǎo)的個(gè)體化溶栓治療成為急性缺血性腦卒中研究的熱點(diǎn)和發(fā)展方向［7～15］。筆者初步研究表明:經(jīng)MRI篩選后溶栓治療的135例超急性期缺血性腦卒中患者顯示滿意療效，多模式MRI快速檢查序列可以明確界定超急性期缺血性腦卒中，其在篩選溶栓治療患者和判斷療效方面均有較大應(yīng)用價(jià)值，特別是對(duì)篩選時(shí)間窗不明確者或發(fā)病超過4.5h者受益更大。

對(duì)于急性腦梗死的患者給予積極評(píng)估，在12h內(nèi)入院符合溶栓條件的患者予rt-PA靜脈溶栓治療，MRI較CT可以更加準(zhǔn)確快速篩選適宜溶栓的患者［7～15］。結(jié)果表明經(jīng)頭部磁共振評(píng)價(jià)后的溶栓治療積極、有效、安全，可能與MRI界定的超急性期缺血性腦卒中是患者腦組織血流儲(chǔ)備、代謝儲(chǔ)備及缺血耐受等的綜合體現(xiàn)，快速M(fèi)RI成像指導(dǎo)的4.5h和4.5～12h時(shí)間窗缺血性腦卒中具有相同的組織窗或影像時(shí)間窗，其缺血腦組織處于細(xì)胞毒性水腫階段，尚未出現(xiàn)引起T2延長的明顯血管源性水腫和血腦屏障破壞，間接反映其存在著可挽救的缺血腦組織及溶栓后不易繼發(fā)出血轉(zhuǎn)化。本研究存在的不足之處在于單中心研究，樣本量較少，可能存在一定偏倚，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及時(shí)間窗進(jìn)行相關(guān)性研究。

［1］The National Institute of Neurological Disorder and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke［J］.N Engl JMed，1995，333:1581-1587.

［2］The NINDS rt-PA Stroke Study Group.Generalized efficacy of rt-PA for acute stroke subgroup analysis of the NINDS t-PA stroke trial［J］.Stroke，1997，28:2119-2125.

［3］HackeW，Kaste M，Bluhmki E，etal.Thrombolysiswith alteplase3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke［J］.N Engl JMed，2008，359:1317-1329.

［4］Nandavar S，Alastair MB，Michael DH，etal.Thrombolysis at 3-4.5 hours after acute ischemic stroke onset-evidence form the Canadian alteplase for stroke effectiveness study(CASES)registry［J］.Cerebrovasc Dis，2011，31:223-228.

［5］Lee KR，Bluhmki E，Von KM，etal.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS，ATLANTIS，NINDS，and EPITHET trials［J］.Lancet，2010，375:1695-1703.

［6］Yamaguchi T，Mori E，Minematsu K，etal.Alteplase at0.6mg/Kg for acute ischemic strokewithin 3 hoursof onset:Japan alteplase clinical trial［J］.Stroke，2006，37:1810-1815.

［7］Aoki J，Kimura K，Iguchi Y，etal.Intravenous thrombolysis based on diffusion-weighted imaging and fluid-attenuated inversion recovery mismatch in acute stroke patientswith unknown onset time［J］.Cerebrovasc Dis，2011，31(5):435-441.

［8］Campbell BC，Purushotham A，Christensen S，etal.The infarct core is well represented by the acute diffusion lesion:sustained reversal is infrequent［J］.JCereb Blood Flow Metab，2012，32(1):50-56.

［9］Deguchi I，Takeda H，F(xiàn)uruya D，etal.Significance of clinical diffusion mismatch in hyperacute cerebral infarction［J］.JStroke Cerebrovasc Dis，2011，20(1):62-67.

［10］Kruetzelmann A，Kohrmann M，Sobesky J，etal.Pretreatment diffusion-weighted imaging lesion volume predicts favorable outcome after intravenous thrombolysiswith tissue-type plasminogen activator in acute ischemic stroke［J］.Stroke，2011，42(5):1251-1254.

［11］Seitz RJ，Oberstrass H，Ringelstein A，etal.Failed recovery from thrombolysis is predicted by the initial diffusion weighted imaging lesion［J］.Cerebrovasc Dis，2011，31(6):580-587.

［12］Tisserand M，Le Guennec L，Touze E，etal.Prevalence of MRI-defined recent silent ischemia and associated bleeding risk with thrombolysis［J］.Neurology，2011，76(15):1288-1295.

［13］Bai Q，Zhao Z，Li Y，etal.The application of fastmultiparametric protocol MRI-based thrombolysis with rt-PA hyperacute cerebral infarction［J］.Neurol Res，2008，30:344-347.

［14］Zhao Z，Bai Q，Sui H，etal.Fastmultimode MRI-based emergency assessmentof hyperacute stroke thrombolysis［J］.Neurol Res，2009，31:346-350.

［15］Li YH，LiMH，Zhao ZG，etal.Comparison ofMRI-based thrombolysis for patients withmiddle cerebral artery occlusion≤3h and 3～6h［J］.Neurol India，2009，57:426-433.