28例肺結核合并乙型肝炎病毒感染者重型藥物性肝炎預后分析

鄧國防 雷建平 鄧群 吳于青

28例肺結核合并乙型肝炎病毒感染者重型藥物性肝炎預后分析

鄧國防 雷建平 鄧群 吳于青

編者按：合并乙型肝炎（簡稱“乙肝”）病毒感染，是肺結核患者抗結核治療中發生藥物性肝炎的重要危險因素。作者就肺結核合并乙肝病毒感染者的重型藥物性肝炎的預后相關因素進行了分析，結果提示了一些檢測參數的臨床意義，更警示臨床醫務工作者在對患者進行抗結核治療之前，應高度重視檢測和發現患者是否合并乙肝病毒感染。

藥物性肝炎是臨床常見的肝病類型之一，病死率相對較低，且藥物治療效果理想。以異煙肼、利福平和吡嗪酰胺為基礎的一線化療方案是現階段治療結核病的基本方法，這些藥物均具有潛在的肝臟毒性，聯合應用會導致發生肝損害的概率增加，部分患者合并有乙型肝炎（簡稱“乙肝”）病毒（HBV）感染，更易發生藥物性肝炎，甚至可導致藥物性肝衰竭，危及患者生命。筆者對本院肺結核合并HBV感染且因抗結核治療出現重型藥物性肝炎患者的預后進行分析。

臨床資料

一、一般資料

2008年1月至2010年12月來我院住院，入院診斷為肺結核合并HBV感染重型藥物性肝炎患者28例，均由基層醫院和綜合性醫院轉入。其中男16例，女12例，年齡18～72歲，平均43.8歲，中位年齡40.5歲。所有患者在服用抗結核藥物之前肝功能均正常，無肝炎病史，均為初治肺結核患者。出現肝功能損害時間為1～3個月，在外院均積極進行護肝治療，因肝功能損害進行性加重而轉入我院治療。

作者單位：330006南昌，江西省胸科醫院結核內科

二、診斷標準

1.肺結核診斷標準：肺結核患者均符合2001年中華醫學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南》的診斷標準［1］。

2.藥物性肝炎診斷標準：按照《藥物性肝損害的診斷》的標準［2］，全部患者均符合藥物性肝炎的診斷。

3.患者選擇標準：病前有明確抗結核用藥史，未用其他藥物，用藥前肝功能正常；用藥后出現嚴重肝損害的表現，符合重型肝炎的標準［3］：即總膽紅素（TBIL）＞171μmol／L，凝血酶原活動度（PTA）≤40%，出現腹腔積液、肝性腦病或肝腎綜合征。

4.慢性乙型肝炎病毒感染診斷標準：慢性乙型肝炎病毒感染者均符合2010年中華醫學會肝病學分會和感染病分會《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準［4］。

三、觀察指標

收集好轉組（11例）和死亡組（17例）患者年齡（分為20～歲組、41～歲組、61～歲組）、臨床癥狀、TBIL（正常范圍：3.42～17.1μmol／L）、PTA（正常范圍：75%～100%）、總膽固醇（CHO）（正常范圍：3.1～3.59mmol／L）、膽堿酯酶（CHE）（正常范圍：4300～11 500U／L，動態法）、乙肝病毒DNA拷貝數（HBV－DNA）及合并癥等資料，回顧性分析這些指標與預后的關系。

四、治療方法

入院后所有患者均采用內科積極保守治療，包括給予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂和促肝細胞生長素護肝治療，拉米夫定抗病毒治療，人血白蛋白、肝安和新鮮冰凍血漿等營養支持治療，部分患者還進行了非生物型人工肝支持系統治療。

五、統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件包進行數據處理，計量資料以（±s）表示。

結 果

一、入院時基本情況

該組患者入院前在基層醫院基本上未進行HBV感染情況的檢查。未能及早發現合并HBV感染情況，入院時已經處于重癥肝損害狀態。所有患者HBV－DNA均為陽性，全部進行了抗病毒治療，其中乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝E抗原（HBeAg）、乙肝核心抗體（HBcAb）三項陽性9例，HBsAg、乙肝E抗體（HBeAb）、HBcAb三項陽性12例，HBsAg和HBcAb陽性4例，HBsAg陽性3例。

二、年齡情況

肺結核合并HBV感染重型藥物性肝炎患者好轉組（11例）與死亡組（17例）年齡情況見表1。

表1 好轉組與死亡組年齡情況（例）

三、臨床癥狀

肺結核合并HBV感染重型藥物性肝炎患者好轉組（11例）與死亡組（17例）臨床癥狀情況見表2。

表2 好轉組與死亡組臨床癥狀情況（例）

四、生化指標的比較

死亡組PTA、CHO、CHE明顯低于好轉組，而TBIL、HBV－DNA明顯高于好轉組（表3）。

表3 好轉組（11例）與死亡組（17例）部分生化指標檢測結果的比較

五、合并癥與預后

患者合并癥以肝性腦病、自發性腹膜炎、肺炎、肝腎綜合征居多。其中死亡組合并自發性腹膜炎、肝腎綜合征和肺炎等較多（表4）。

表4 好轉組（11例）與死亡組（17例）合并癥的比較（例）

討 論

重型藥物性肝炎起病急，病情發展迅速，多呈急性或亞急性重型肝炎表現。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇常作為抗結核的一線聯合用藥，治療期長，藥物性肝損害的發生率相應較高。藥物性肝炎是抗結核治療最常見的不良反應。

本資料中肺結核合并HBV感染抗結核治療所致重型藥物性肝炎患者的病死率為60.7%（17／28），均為在基層抗結核治療初期未及時檢查合并HBV感染的情況也未采取相應保護措施者。提示臨床醫生和結核病預防控制人員應高度重視肺結核患者中合并HBV感染的檢查和發現。筆者曾對本院收治的210例抗結核藥物所致藥物性肝炎患者進行回顧性分析［5］，發現基礎肝病以HBV感染者最多，占35.7%；6例死亡患者中，有5例為 HBV感染者，占合并HBV感染藥物性肝炎患者的6.7%（5／75）。死亡患者入院時均為重型肝損害，而入院時未出現肝損害或肝損害未達到重癥的患者中無死亡。

此類患者一旦出現藥物性肝炎，常常病情危重，進展迅速，治療困難，死亡率高。可能原因是：（1）藥物性肝損害誘發免疫介導反應增強，打破患者對HBV免疫耐受，激活并加劇HBV復制，使肝臟遭受雙重打擊。（2）患者在服用抗結核藥物之前就存在不同程度肝損害，但肝功能常規檢查尚不能發現。已有研究表明，HBsAg陽性的無癥狀攜帶者中，肝組織活檢證實肝臟正常者僅占少數，大多數都有不同程度的肝損害［6］。藥物性肝損害通過何種途徑激活HBV復制，其機制仍需要進一步探討。至于在重型藥物性肝炎病情進程中，乙肝病毒的活動程度如何？目前確實無法通過相關檢查來準確判斷是藥物為主因，還是病毒激活為主因，還是共同作用？目前仍在研究中。

本資料中死亡組TBIL明顯高于好轉組，提示TBIL升高與預后不良相關，是比酶學改變更為重要的考核參數。

本資料中HBV－DNA拷貝數高的患者死亡風險大，說明HBV本身即為加重這些結核病患者肝損害的直接因素。

本資料提示PTA、CHO、CHE含量與預后呈負相關，這些參數均能不同程度地反應肝功能的儲備能力，是影響預后的重要因素。建議在抗結核治療中增加這些參數的檢查和考核。

本組資料還提示，并發自發性腹膜炎、肝腎綜合征和肺炎者預后不良的風險更大，提示對肺結核合并HBV感染出現藥物性肝炎的患者，應密切關注這些嚴重并發癥，應嚴加防范并及時處理這些并發癥。

預防藥物性肝炎的基本策略在于：（1）抗結核治療前，必須明確有無肝炎病毒感染，尤其是HBV感染；（2）針對不同狀況酌情行腹部B超或CT檢查，以及肝炎病毒標志物及病毒載量的檢測；（3）如肝臟存在基礎疾病，應調整抗結核方案，避免使用利福平或吡嗪酰胺等，并適當加用護肝藥物；（4）如合并HBV感染，且血清HBV DNA陽性，抗結核后反復肝功能異常者，應同時給予抗病毒治療；（5）用藥初期應1～2周檢查1次肝功能，治療過程中應每月至少檢查1次肝功能。在評估肝臟基本狀況的基礎上制訂合適的抗結核方案并監測肝功能是預防藥物性肝炎的重要策略。

筆者認為，如肝臟存在基礎疾病，應對肝臟功能狀況進行科學評估，適當調整抗結核方案（盡量避免使用利福平或吡嗪酰胺等），并適當加用護肝藥物，密切監測肝功能；如合并HBV感染，且血清HBV DNA陽性，應同時積極實施抗病毒治療策略［7］。至于藥物性和病毒性雙重因素中，何種因素占主要作用，目前尚無定論，需進一步研究。

［1］中華醫學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南.中華結核和呼吸雜志，2001，24（2）：70－74.

［2］陳成偉.藥物性肝損害的診斷.肝臟，2001，6（1）：49－50.

［3］彭文偉.傳染病學.5版.北京：人民衛生出版社，2003：35－40.

［4］中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中國病毒病雜志，2011，1（1）：9－19.

［5］鄧國防，吳于青，鄒凌云，等.抗結核藥物致藥物性肝炎210例臨床分析.江蘇醫藥，2010，36（12）：1387－1389.

［6］Boxall EH，Sira J，Standish RA，et al.Natural history of hepatitis B in perinatally infected carriers.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2004，89（5）：F456－460.

［7］鄧國防，孫麗珍，曹冬鳳，等.拉米夫定在肺結核合并慢性乙型肝炎病毒感染治療的臨床探討.中國現代醫學雜志，2008，18（19）：2835－2836.

2011－12－24）

（本文編輯：郭萌）

鄧國防，Email：jxxk1035＠yeah.net