干擾素輔助小劑量HA方案治療慢性粒細胞白血病29例療效觀察

郭子文 許曉軍

廣東省中山市人民醫(yī)院血液科，廣東中山 528400

慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種造血干細胞惡性骨髓增殖性疾病，約占全部白血病的20%。CML發(fā)生的主要原因是DNA印跡（bcr-abl融合基因）編碼具有異常酪氨酸激酶活性的蛋白[1]。異基因造血干細胞移植和供者淋巴細胞輸注是慢性粒細胞白血病的根治方法[2]，在CML慢性期移植可以獲得較理想的療效，但加速期及急變期移植的相關(guān)死亡率和移植后復發(fā)率仍明顯較高。近年來，隨著對慢性粒細胞白血病分子生物學認識的不斷深入，CML新的治療藥物不斷出現(xiàn)，但存在耐藥等問題。目前，尚無較為統(tǒng)一的治療方案[2]，探索CML理想的治療方案是血液專業(yè)研究的熱點問題。 我科于2002年3月～2011年2月采用干擾素輔助小劑量HA方案治療慢性粒細胞白血病29例，取得了滿意的療效。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2002年3月～2011年2月在我院住院的確診為慢性粒細胞白血病患者58例作為研究對象。全部病例診斷均符合張之南主編的《血液病診斷及療效標準》中有關(guān)CML診斷標準[3]。 入組的58例患者中，男38例，女20例；年齡29～62 歲，平均（45.7 ±6.8）歲；病程 30 d～48 個月；慢性期 40 例，加速期14例，急變期4例；初治36例，復治22例；患者入院時情況， 血小板＜100 ×109/L 6 例，（100～450）×109/L 41 例，＞450 ×109/L 11 例；白細胞總數(shù)＜10 ×109/L 5 例，（10～306）×109/L 53例；血紅蛋白＜100 g/L 18例，≥100 g/L 40例；骨髓象，以粒系增生為主，中晚幼粒細胞增多，增生活躍32例，極度活躍26例；全部患者均有不同程度的脾臟腫大；54例患者行Ph1 染色體檢測結(jié)果均為陽性。將入組患者按國際通用隨機字母表隨機分為觀察組和對照組，每組各29例。兩組患者在性別、年齡、病程、分期、入院時骨髓象及實驗室檢查等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組予以小劑量HA方案，即高三尖杉酯堿（HHT）1～2 mg/d，加入5%葡萄糖注射50 mL中，持續(xù)靜脈滴注6～24 h；阿糖胞苷（Ara-c）15～25 mg皮下注射，2 次/d；10～14 d 為 1個療程，每月重復1次，12個月后根據(jù)患者病情給藥1次/2個月，或1次/3個月。觀察組在對照組小劑量HA方案治療基礎上加用重組 α-2b干擾素3 ×106U，皮下注射，3次/周，連續(xù)治療1～12個月，緩解后改為每2周維持，療程同對照組。

1.3 療效判定標準

參照張之南主編《血液病診斷及療效標準標準》[3]擬定。①血液學緩解標準：CHR為臨床癥狀、體征基本消失，或完全緩解，白細胞計數(shù)＜10 ×109/L，血小板＜450 ×109/L；PHR 為臨床癥狀、體征改善明顯，白細胞計數(shù)正常范圍，脾腫大存在，外周血有幼稚細胞；NHR為未達到上述有效標準。總有效=CHR+PHR。②細胞遺傳學緩解標準：CCR為Ph染色體完全消失；PCR為Ph染色體陽性率5%～34%；MCR為Ph染色體陽性率35%～94%；NCR為Ph染色體陽性率≥95%；總緩解=CCR+PCR+MCR。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2 檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血液學緩解情況比較

觀察組總有效率為93.10%，對照組總有效率為72.41%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者血液學緩解情況比較[n（%）]

2.2 兩組患者細胞遺傳學緩解情況比較

觀察組總緩解率為65.51%，對照組總緩解率為37.93%，兩組總緩解率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者細胞遺傳學緩解情況比較[n（%）]

2.3 副作用及副反應

兩組患者均有不同程度的胃腸道反應，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，輕者未經(jīng)處理自行緩解，重者經(jīng)胃復安注射后緩解；觀察組有16例患者出現(xiàn)用藥后低熱，部分患者尚能自行退熱，不能自行緩解者予以解熱鎮(zhèn)痛藥后退熱；有關(guān)節(jié)、肌肉疼痛4例；食欲減退4例；2例有乏力；輕度骨髓抑制4例，明顯抑制2例。對照組在治療初期有12例出現(xiàn)發(fā)熱，均能自行退熱；骨關(guān)節(jié)痛2例，乏力3例；輕度骨髓抑制5例，明顯抑制2例。兩組患者均能耐受，均能完成治療，上述癥狀停藥后均可消失。兩組不良反應發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性粒細胞白血病是一種起源于多能干細胞階段的惡性克隆性疾病，各階段以粒細胞系統(tǒng)的增生為主要表現(xiàn)。Ph染色體是CML特征性細胞遺傳學改變，并形成bcr-abl融合蛋白。慢性粒細胞白血病臨床可分為慢性期 （CP）、加速期（AP）、急變期（BC）三個階段。有研究表明，CML患者90%～95%可檢測到特異性的Ph染色體[4]。本組研究中有54例患者行Ph1 染色體檢測，結(jié)果示均為陽性。李大啟等[5]研究報道，bcr-abl融合蛋白具有較高的酪氨酸激酶活性，是慢性粒細胞白血病的細胞遺傳學和分子生物學的發(fā)病機制。消除或減少Ph染色體陽性細胞，延長CML患者慢性期，是延長其生存期的關(guān)鍵問題。

高三尖杉酯堿是一種植物生物堿，能通過線粒體膜電位下降、細胞色素C釋放和半胱天冬酶3 激活而誘導細胞凋亡而對各種髓系白血病細胞發(fā)揮其抑制作用。吳春華[6]研究認為，高三尖杉酯堿能下調(diào)Ph+慢性粒細胞白血病克隆細胞的bcr-abl轉(zhuǎn)錄，誘導慢性粒細胞白血病細胞凋亡，對其慢性期能夠產(chǎn)生較好的血液學緩解率和細胞遺傳學緩解率。阿糖胞苷是一種抗細胞代謝藥，能選擇性使慢性粒細胞白血病克隆受抑制[7]。大量研究證實，小劑量阿糖胞苷能使Ph+慢性粒細胞白血病慢性期后期患者達持久的細胞遺傳學緩解。故而，HA方案已被廣泛應用于白血病治療。干擾素是一種糖蛋白，具有抗病毒、抑制細胞增殖、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤作用。重組α-2b干擾素能選擇性抑制CML Ph陽性細胞，使CML原始造血干祖細胞與骨髓基質(zhì)細胞的黏附性增強，調(diào)節(jié)造血微循環(huán)，從而促進正常各系列細胞的增殖。本組研究結(jié)果示，觀察組血液學緩解總有效率為93.10%，對照組血液學緩解總有效率為72.41%，兩組血液學緩解總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。觀察組細胞遺傳學緩解總緩解率為65.51%，對照組細胞遺傳學緩解總緩解率為37.93%，兩組細胞遺傳學緩解總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）。兩組患者副作用及副反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與以往研究報道[8-9]基本一致。由此可見，重組α-2b干擾素聯(lián)合小劑量HA方案治療慢性粒細胞白血病具有協(xié)同作用，可產(chǎn)生較好的細胞遺傳學反應，降低白細胞效果明顯，血液學緩解率高，值得臨床推廣應用。

[1] 穆會君，謝平，沈云峰，等.BCR/ABL融合基因和轉(zhuǎn)錄因子FoxO3a在初發(fā)和急變慢性粒細胞白血病患者中的表達變化[J].南京醫(yī)科大學學報：自然科學版，2008，28（2）：190-192.

[2] 王健民，章衛(wèi)平，宋獻民，等.減低劑量預處理方案對血緣與非血緣關(guān)系外周血干細胞移植治療慢性粒細胞白血病療效的影響[J].中華血液學雜志，2010，31（2）：77-79.

[3] 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].2 版.北京：科學出版社，1998：162-258.

[4] 郎曉霞，郜玉太.小劑量HA方案聯(lián)合干擾素治療慢性粒細胞白血病療效觀察[J].長冶醫(yī)學院學報，2010，24（6）：409-410.

[5] 李大啟，陳萍，邵建華，等.高三尖杉酯堿聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療骨髓增殖性疾病療效觀察[J].中國實用內(nèi)科雜志，2009，29(7)：650-651.

[6] 吳春華.小劑量HA方案治療慢性粒細胞白血病療效觀察[J].實用臨床醫(yī)學，2010，11（7）：30-32.

[7] 陳蓓莉，莫東華，林文遠，等.小劑量阿糖胞苷聯(lián)合干擾素治療慢性粒細胞白血病療效分析[J].中國當代醫(yī)藥，2011，18（8）：67.

[8] 田穎.HA聯(lián)合α-2b干擾素治療慢性粒細胞白血病臨床研究[J].中國臨床實用醫(yī)學，2010，4（4）：24-26.

[9] 左安蘭.干擾素α-2b聯(lián)合小劑量HA方案治療慢性粒細胞白血病[J].吉林醫(yī)學，2011,32（2）：245-247.