慢性乙型肝炎肝郁脾虛證證候漂變及其對(duì)證候療效評(píng)價(jià)結(jié)果的影響

● 陳 悅 張滿英 毛乾國 吳春城 唐金模 梁惠卿

恒動(dòng)觀念、整體觀念和辨證論治是中醫(yī)學(xué)核心思想體系和理論體系。“恒動(dòng)觀念”認(rèn)為疾病的過程是不斷發(fā)展變化的，疾病由于病變階段、個(gè)人體質(zhì)、外部環(huán)境等不同而表現(xiàn)為不同的證。證候在病邪性質(zhì)的變化、外界環(huán)境的變化及不同的體質(zhì)等因素作用下，隨著時(shí)間的推移，在方式、程度、速度等方面都會(huì)發(fā)生無窮多樣的變化。中醫(yī)學(xué)有“傳變”、“轉(zhuǎn)化”等術(shù)語解釋證候變化，但這種“變化”強(qiáng)調(diào)的是“變化”的結(jié)果，卻沒有確切的術(shù)語用于描述證候變化這個(gè)“過程”。本研究提出“證候漂變”這一術(shù)語，旨在用于描述證候變化的過程，豐富證候“變化”的動(dòng)態(tài)性內(nèi)涵，并評(píng)估證候漂變對(duì)辨證論治時(shí)現(xiàn)行證候療效評(píng)價(jià)結(jié)果的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 169例HBeAg陽性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)肝郁脾虛證患者，為廈門市中醫(yī)院肝病中心2010年3月至2012年2月期間的門診和住院患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CHB西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》［1］，即兼?zhèn)淙缦?項(xiàng):(1)血清HBsAg陽性持續(xù)時(shí)間＞6個(gè)月;(2)血清HBeAg陽性;(3)血清乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)DNA陽性:近3個(gè)月內(nèi)至少2次≥4.3 log IU/mL;(4)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)持續(xù)或反復(fù)升高;(5)肝穿刺組織學(xué)檢查結(jié)果符合CHB。

1.2.2 肝郁脾虛證辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照1991年中國中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝病專業(yè)委員會(huì)制定的病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(試行)［2］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 兼?zhèn)湟韵?條:(1)符合CHB西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)符合肝郁脾虛證辨證標(biāo)準(zhǔn);(3)愿意加入本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有以下任何1項(xiàng)者:(1)合并其它肝炎病毒感染;(2)合并其它原因肝臟損害(如酒精性、脂肪性、藥物性、自身免疫性等);(3)失代償期肝硬化;(4)肝癌;(5)合并心臟、肺臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病;(6)具有明確癥狀的其它疾病;(7)證侯相兼，證候錯(cuò)雜;(8)入組前1個(gè)月內(nèi)接受任何藥物治療者。

1.5 退出研究標(biāo)準(zhǔn) 具有以下任何1項(xiàng)者:(1)病人要求退出或自行退出;(2)因病情變化需要接受本設(shè)計(jì)方案之外的治療;(3)在觀察或治療過程中出現(xiàn)具有顯著癥狀的其他疾病。

1.6 分組 根據(jù)病人病情及其意愿，分為未治療組和辨證論治組。

1.6.1 辨證論治組 拒絕抗病毒治療但愿意接受肝穿刺組織學(xué)檢查、并希望接受中藥辨證論治者，在簽署《知情同意書》后進(jìn)入該組。本組于全部病例完成研究后，根據(jù)有無證侯漂變分為2個(gè)亞組，即無證候漂變組和有證候漂變組。

1.6.2 未治療組 中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》［1］所建議的HBeAg陽性CHB抗病毒治療一般適應(yīng)證為:(1)HBVDNA≥105拷貝/mL(相當(dāng)于4.3log IU/mL);(2)ALT≥2×正常值上限(upper limit of normal，ULN);(3)若 ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死分級(jí)≥G2，或纖維化分期≥S2。同時(shí)，該指南明確指出，治療前ALT水平較高者抗病毒療效較好，因此，ALT＜2×ULN、等待ALT升高且拒絕接受中藥辨證論治、愿意參加本研究的患者，在簽署《知情同意書》后進(jìn)入未治療組。

1.7 治療 未治療組不接受任何治療，辨證論治組接受中醫(yī)辨證論治。采用國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病重點(diǎn)專科協(xié)作組編輯的《中醫(yī)肝病診療常規(guī)》［3］所提出的方案，對(duì)辨證論治組給予疏肝理氣、健脾和胃治療，方劑用藿枳湯(佛藿香5g，綿茵陳12g，車前子 10g，白茯苓 10g，炒白術(shù) 10g，牡丹皮 6g，金石斛12g，焦梔子 6g，生白芍 10g，綠枳實(shí) 5g，粉甘草 3g)，辨證加減:若饑時(shí)脘痛，痛時(shí)全身無力，得食得暖方緩，可加黃精10g，砂仁5g，木香4g，以理氣和胃;若咽中如物梗阻，吞之不下，吐之不出，可加半夏、厚樸各10g，紫蘇5g，以理氣寬中、散結(jié)化痰。煎服法:頭煎水 400mL煎至 200mL，二煎水 300mL煎至150mL，兩煎混合，分早晚2次飯后溫服，日1劑。鑒于國家中醫(yī)藥管理局編輯出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》所建議的療程為辨證論治療程不少于3個(gè)月［4］，故辨證論治組的療程為3個(gè)月。

1.8 檢測(cè)指標(biāo)及方法 (1)血清ALT水平:于入組前1周內(nèi)或入組后2日內(nèi)以全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定檢測(cè)。(2)血清HBV DNA定量:于入組前1周內(nèi)或入組后2日內(nèi)以熒光定量PCR法測(cè)定，測(cè)定下限為2.4log IU/mL。(3)血清HBV標(biāo)志物檢測(cè):于入組前1周內(nèi)或入組后2日內(nèi)時(shí)間分辨法檢測(cè)。(4)肝穿刺活檢:于入組前后2周內(nèi)進(jìn)行。肝組織石蠟包埋，連續(xù)切片，分別行伊紅和浸銀染色，明確診斷，并參照2000年我國《病毒性肝炎防治方案》［5］對(duì)肝組織炎癥活動(dòng)度分級(jí)(Grading，G，G0～G4)和纖維化程度分期(Staging，S，S0 ～S4)。

1.9 證候漂變的定義及其判定方法 病人入組后每周復(fù)診，辨證論治組病人并在治療結(jié)束時(shí)復(fù)診，2名研究者在對(duì)其上次就診時(shí)證候及其嚴(yán)重程度不知情的情況下，獨(dú)立通過望、聞、問、切中醫(yī)四診評(píng)估其本次復(fù)診時(shí)的證候種類，患者結(jié)束就診時(shí)，研究者核對(duì)本次與上次就診時(shí)的證候種類，病人若出現(xiàn)新發(fā)證候，且新發(fā)證候不足以構(gòu)成新的證型，即判定為證候漂變。若2名研究者辨證意見不一致，則由事先指定的另外1名研究者現(xiàn)場介入討論后確定辨證結(jié)果。對(duì)退出和終止研究者，采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)(1ast observation carried forward)，以其最后一次就診時(shí)的證候漂變?cè)u(píng)定結(jié)果為最終證候漂變判定結(jié)果。1.10 證候積分 記錄病人基線證候，并按照國家中醫(yī)藥管理局編輯出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究原則所提出的病毒性肝炎常見癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)［6］，對(duì)患者基線、每次復(fù)診時(shí)和研究結(jié)束時(shí)的證候嚴(yán)重程度賦予相應(yīng)積分，輕度積分1、中度積分2、重度積分3，患者全部證候積分之和為其證候積分。對(duì)退出和終止研究者，采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)。

1.11 證候療效評(píng)定

1.1 1.1 證候積分減少幅度計(jì)算公式 (1)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》關(guān)于病毒性肝炎證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)中的尼莫地平法［7］:［(治療前積分－治療后積分)÷治療前積分］×100%。(2)本研究中的改良尼莫地平法:［(治療前積分－治療后積分－治療結(jié)束時(shí)新發(fā)證候積分)÷治療前積分］×100%。分別用尼莫地平法和改良尼莫地平法計(jì)算證候積分減少幅度。

1.1 1.2 證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照文獻(xiàn)［7］的標(biāo)準(zhǔn)做證候療效評(píng)定:(1)臨床痊愈:癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;(2)顯效:癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;(3)有效:癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%;(4)無效:癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。總有效率=臨床痊愈率+顯效率+有效率。分別用尼莫地平法和改良尼莫地平法計(jì)算得到的證候積分減少幅度做證候療效評(píng)定。

1.12 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 借助于SPSS for Windows(Rel.13.0.2004.Chicago:SPSS Inc)完成。所有結(jié)果均按組別進(jìn)行描述。肝組織G、S、證候積分和證候療效視為有序分類變量。連續(xù)型變量組間比較時(shí)，若在任一組中的分布不符合正態(tài)分布，則描述其觀察值的頻數(shù)、中位數(shù)和范圍，否則描述觀察值的頻數(shù)、均值和標(biāo)準(zhǔn)差;對(duì)分類變量描述每個(gè)類別的頻數(shù)和百分比。對(duì)連續(xù)型變量和有序分類變量的組間比較選擇Mann－Whitney U檢驗(yàn)，對(duì)有序分類變量的組內(nèi)前后比較采用邊緣齊性檢驗(yàn)(Marginal Homogeneity test)，對(duì)分類資料的組間比較選擇Pearsonχ2檢驗(yàn)。全部顯著性和P值均為雙側(cè)檢驗(yàn)。全部資料采用意向治療(intention－to－treat，ITT)分析，即只要接受至少1次觀察或治療，其結(jié)果即納入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 辨證論治組和未治療組基線資料見表1，辨證論治組療程中發(fā)生證候漂變者和未發(fā)生證候漂變者基線資料見表2。

表1 患者基線資料

表2 辨證論治組療程中發(fā)生證候漂變者和未發(fā)生證候漂變者基線資料

2.2 研究期間 辨證論治組療程中位數(shù)120(77－124)日，未治療組觀察時(shí)間中位數(shù)121(87－124)日(Z= －1.502，P=0.133)。

2.3 證候漂變發(fā)生率 研究期間，辨證論治組29人(25.7%)、未治療組24人(42.9%)發(fā)生漂變(χ2=5.142，P=0.023);研究結(jié)束時(shí)，辨證論治組21人(18.6%)、未治療組19人(33.9%)仍然存在新發(fā)證候(χ2=4.880，P=0.027)。

2.4 證型轉(zhuǎn)化 2組各有2人在研究期間轉(zhuǎn)化為濕熱中阻證或肝郁脾虛證與濕熱中阻證證候相兼。

2.5 證候漂變對(duì)證候療效的影響 見表3、表4。

表3 現(xiàn)行尼莫地平法對(duì)證候療效評(píng)定結(jié)果的影響［n(%)］

表4 證候漂變對(duì)治療結(jié)束時(shí)證候療效評(píng)定結(jié)果的影響［n(%)］

3 討論

恒動(dòng)觀念是中醫(yī)學(xué)理論體系的核心思想之一。中醫(yī)學(xué)恒動(dòng)觀念認(rèn)為，從病因作用于機(jī)體到疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸，整個(gè)疾病的全過程始終處于不停的動(dòng)態(tài)變化之中，疾病的病理變化多表現(xiàn)為一定的階段性［8］。每一種疾病都有其發(fā)生發(fā)展的變化過程，證候則因其不同病機(jī)隨時(shí)間而發(fā)生無窮無盡的變化。王永炎院士將證候動(dòng)態(tài)變化概括為“動(dòng)態(tài)時(shí)空”特征，“時(shí)”指時(shí)間的連續(xù)、節(jié)奏、周期和進(jìn)程，“空”指存在于空間范圍的各種因素、現(xiàn)象、實(shí)體和關(guān)系，“動(dòng)態(tài)”則指“時(shí)”和“空”的變動(dòng)、演化、遷移和發(fā)展［9］。中醫(yī)學(xué)有“傳變”、“轉(zhuǎn)化”等術(shù)語解釋證候變化，但這種“變化”強(qiáng)調(diào)的是“變化”的結(jié)果，卻沒有確切的術(shù)語用于描述證候變化這個(gè)“過程”。

本研究中，借用“遺傳漂變”概念提出“證候漂變”術(shù)語，強(qiáng)調(diào)描述證候變化的過程，豐富證候“變化”的動(dòng)態(tài)性內(nèi)涵。所謂遺傳漂變(genetics drift)，是指由于群體樣本容量的有限性和基因在世代傳遞中的隨機(jī)抽樣作用造成的基因頻率的隨機(jī)波動(dòng)［10］，小群體中這種世代間的基因頻率的隨機(jī)變化最終導(dǎo)致一個(gè)等位基因的固定或丟失。證候漂變不同于中醫(yī)學(xué)的傳變或轉(zhuǎn)化。漂變?nèi)狈γ鞔_方向性，而傳變是指疾病在機(jī)體臟腑經(jīng)絡(luò)組織中的傳移和變化，轉(zhuǎn)化是指證候轉(zhuǎn)化為對(duì)立的另一種證候，兩者都具有明確的方向性。漂變與傳變、轉(zhuǎn)化的關(guān)系就如量變與質(zhì)變。證侯漂變發(fā)生后，可以隨疾病緩解或治療后而消失，也可能隨著疾病本身的演變進(jìn)一步發(fā)展，從而導(dǎo)致原有證侯的質(zhì)變形成新的證型。

國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4，6，7］提出在觀察中醫(yī)證候是應(yīng)注意證候動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化。然而，在評(píng)價(jià)證候療效時(shí)(評(píng)價(jià)其加重、減輕程度、以及消失情況)，針對(duì)的仍然只是病人進(jìn)入研究時(shí)已有的證候，并未顧及是否出現(xiàn)了新證候。本研究結(jié)果提示，證候漂變現(xiàn)象不僅對(duì)豐富中醫(yī)學(xué)的恒動(dòng)觀念具有理論意義，而且對(duì)于改進(jìn)現(xiàn)行證候療效評(píng)價(jià)體系具有實(shí)踐意義。本研究樣本不夠大，觀察時(shí)間不夠長，有必要增加樣本量，系統(tǒng)觀察證候漂變的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及其對(duì)證候療效評(píng)定結(jié)果的影響。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)［J］.中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011，12(1):1－15.

［2］中國中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝病專業(yè)委員會(huì).病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［J］.中醫(yī)雜志，1992，33(5):39 －40.

［3］國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病重點(diǎn)專科協(xié)作組.中醫(yī)肝病診療常規(guī)［M］.上海:上海科技教育出版社，2005:330.

［4］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:150－151.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)，肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志，2000，8(6):324 －329.

［6］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:148.

［7］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:150－151.

［8］李家邦.中醫(yī)學(xué)［M］.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:7.

［9］郭蕾，王永炎，張志斌.關(guān)于證候概念的詮釋［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，26(2):5 －8.

［10］陳竺.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:129－130.