不同撤藥速度對癲癇患者復發的影響☆

王凌玲 蘇凌瓔 狄晴 張燕芳 余年

約2／3患者經合理抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)治療可控制發作[1]，發作控制后患者及其家屬最關心的即撤藥問題。然而癲癇患者如何撤藥，目前尚未定論，各研究方法不一，結果也不盡相同[2-5]，國內則無相關的研究。一般認為6個月內撤完藥物是合適的，但延長癲癇撤藥期是否可降低癲癇的復發、改善患者的預后，本研究通過觀察達一定緩解期癲癇患者撤藥至復發的時間、撤藥后不同隨訪時間點累計復發率等指標，探討不同撤藥速度(≤6個月和＞6個月)對癲癇復發的影響，從而為臨床指導癲癇患者撤藥提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集南京醫科大學附屬腦科醫院就診的癲癇患者，所有患者均行腦電圖、頭顱CT或MRI、肝腎功能等檢查。依照1981年國際抗癲癇聯盟關于癲癇發作分類診斷標準確定患者的發作類型。根據癲癇發作類型，給予合理AEDs治療，具體藥物不作要求，可以單藥或聯合藥物治療。采用數據庫登記患者早期和隨訪期間的相關信息。

1.1.1 入組標準 ①癲癇診斷[6]、分類明確[7]；②至少達2年無發作；③撤藥前腦電圖檢查無癲癇波樣異常；④能記錄癲癇日記；⑤知情同意。

1.1.2 排除標準 ①急性癥狀性發作；②發作次數難以明確的全面性發作如失神、肌陣攣、失張力發作；③部分難治性或良性癲癇綜合征患者，如Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征、BECT等；④有明顯誘發因素如睡眠剝奪、高熱、長期酗酒戒斷等引起者；⑤有惡性病變者、有進行性或變性疾病者、有嚴重肝腎等臟器疾病者；⑥妊娠或哺乳婦女；⑦對既往發作史不確定者。

1.2 研究方法 采用前瞻性、非隨機對照研究，觀察不同撤藥速度對達一定緩解期癲癇患者復發的影響。

1.2.1 分組 根據醫生建議和患者及其家屬的意愿，決定撤藥速度。6個月或以內完成撤藥的癲癇患者納入正常撤藥組，撤藥時間大多為6個月，個別撤藥前服藥劑量少的患者(如撤藥前服德巴金0.5／d)撤藥時間為3～6個月；撤藥時間 ＞6個月的癲癇患者納入緩慢撤藥組。

1.2.2 觀察指標 ①性別；②發病年齡；③撤藥時年齡；④發作類型；⑤病因；⑥初次發作至末次發作間隔時間(年)；⑦腦影像學(CT／MRI)；⑧撤藥時機；⑨癲癇控制前發作頻率(次／月)；⑩撤藥時AEDs 單藥或聯合治療；11○隨訪時間(年)；12○開始撤藥至復發的時間；13○兩組撤藥患者隨訪期內癲癇復發率。

1.2.3 隨訪頻率與時間 每3個月通過門診或電話隨訪收集患者癲癇發作情況，撤藥后復發者隨訪至發作時止，未復發者至少隨訪2年。

1.2.4 統計學方法 使用SPSS 13.0版統計軟件進行統計分析。采用(x±s)描述近似服從正態分布的定量資料；用中位數(范圍)描述呈偏態分布的定量資料；均數比較采用獨立樣本t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，不符合正態分布的計量資料采用非參數檢驗；采用生存分析Kaplan-Meier法，比較不同撤藥速度的癲癇患者撤藥至復發時間的差別。假設檢驗采用雙側檢驗，檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 癲癇患者基礎資料 本研究共收集76例達≥2年緩解期撤藥的癲癇患者，其中男40例(52.6%)，平均年齡(18.7±9.2) 歲； 女 36例(47.4%)，平均年齡(19.3± 10.4)歲。初次發病年齡1～65歲(中位數12歲)；撤藥年齡 6～67歲(中位數18歲)；部分性發作41例(53.9%)，全面性發作35例(46.1%)；特發性癲癇 48例(63.2%)，癥狀性或隱源性癲癇28例(36.8%)。正常撤藥組47例(61.8%)，撤藥時間為3～6個月；緩慢撤藥組29例(38.2%)，撤藥時間為7～36個月。兩組患者基礎資料差異均無統計學意義(詳見表1)。

2.2 不同撤藥速度對癲癇患者撤藥后復發的影響以撤藥后第1次發作為終點事件，Kaplan-Meier生存函數曲線顯示，兩組患者撤藥后累積無發作率逐漸降低，但差異無統計學意義(Log-Rank testχ2＝ 0.019，P ＝ 0.889)(詳見圖 1)。

2.3 不同治療時機癲癇患者隨訪 3、6、12、24個月累計復發率 至隨訪終點，76患者中共有41例復發，復發率為53.9%；其中分別有8例(10.5%)、18例(23.7%)、32 例(42.1%)、39 例(52.0%)患者于治療后3、6、12、24個月復發。不同隨訪時間點，兩組復發率差異均無統計學意義(P均 ＜0.05，詳見表2)。

表1 不同撤藥速度癲癇患者基礎資料比較

3 討論

國外meta分析癲癇患者撤藥后復發率相關研究結果發現，達≥2年緩解期癲癇患者撤藥后的復發率為 12%～66%[8，9]，本研究以達≥2年無發作后撤藥的兒童及成年患者為觀察對象，平均隨訪(2.0±1.5)年，至隨訪終點累積復發率為53.9%，與國外學者研究結果相符。

圖1 不同撤藥速度對癲癇患者復發的影響

表2 不同撤藥速度癲癇患者復發率

Ranganathan 等[2]meta 分析快速(≤3 個月)和緩慢(＞3個月)撤藥對癲癇復發的影響，結果僅1項針對兒童患者的研究符合入組標準，并提示兩組患者復發風險無明顯差別。該研究樣本量較小，尚不能提示最佳撤藥速度。Tennison等[3]通過前瞻性、隨機、多中心、雙盲研究，將133例達2年或4年緩解期后撤藥的癲癇患兒隨機分入6周內撤藥組(70例)和9個月內撤藥組(63例)，自撤藥開始平均隨訪39個月(11～105個月)，發現6周內撤藥癲癇復發率與9個月內撤藥差異無統計學意義(P ＝ 0.38)。 Serra 等[4]研究 57 例兒童癲癇患者 1個月和6月內撤藥對復發率的影響，也沒有得出有差異的結論。上述研究均以兒童癲癇患者為觀察對象，成人癲癇患者撤藥速度研究較少。Altunbasak等[5]前瞻性研究可能影響癲癇撤藥后復發的因素，研究對象包括4～20歲癲癇患者，隨訪2～4年，多因素分析提示撤藥速度是撤藥后復發的預測因素之一，撤藥時間＞5個月者復發風險較＜5個月內完成撤藥者低(RR＝0.270，95%CI 0.077～0.929)。上述研究方法各異，結果不一，癲癇患者撤藥速度尚不明確。本研究以兒童及成人癲癇患者為觀察對象，采用Kaplan-Meier生存分析法，探討不同撤藥速度對達至少2年緩解期癲癇患者撤藥后復發風險的影響。發現與6個月內完成撤藥相比，撤藥期＞6個月對癲癇撤藥后復發率及至復發間隔時間均無明顯影響。

目前大多數研究支持達一定緩解期后撤藥與繼續服藥的復發風險無明顯差異[10-11]，并且撤藥后復發患者重建藥物治療效果不一定差[11]，因此除部分難治性癲癇綜合癥患者外，一般來說，癲癇患者達≥2年無發作且EEG無癲癇波樣異常，停用AEDs是合理的[12]。雖然最佳撤藥速度尚無循證醫學依據，但一般不主張快速撤藥[13]，撤藥過程至少應在3個月以上；對有撤藥后復發危險因素(如癥狀性癲癇、腦電圖癲癇樣波異常等)的患者撤藥速度應較慢；如多種藥物聯合治療，每種藥物撤藥過程至少為4～8周。本研究的缺陷是小樣本的非隨機對照研究，僅分析了停藥時間對撤藥后復發的影響，對可能影響撤藥后復發的其他因素未全部研究。但研究對象分組后各臨床特征均衡可比，故可排除其他因素對研究結果的影響。本研究可為進一步的臨床研究提供參考，有關癲癇患者撤藥時機仍需進行多中心、大樣本、隨機對照的中國癲癇患者的研究，完善國內相關循證醫學證據，從而更好地指導臨床工作。

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