多發(fā)性硬化患者認知損害的檢測及其影響因素分析

林艾羽 陳富勇 王曉毅 李智文 陳名峰

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種致殘性很高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，致使MS患者殘疾和生活質(zhì)量下降的因素不僅包括運動感覺障礙，還包括認知障礙或情緒異常[1]。長期以來，MS運動感覺障礙由于容易識別而得到廣泛的重視。非運動癥狀的表現(xiàn)如認知損害和情緒異常的發(fā)生被證明不僅非常常見[2-3]，而且同樣嚴重影響患者的生活質(zhì)量，近年來才引起越來越多人的關(guān)注。

RBANS(repeatable Battery for the assessment of neuropsychological status)量表[4]由于其良好的信效度[5-7]，近年來國外用于 MS 認知的評估[8]。 在 MS認知評估的體系里面，它是唯一獲得中文版大樣本數(shù)據(jù)的[9]。本研究擬用該量表對MS的認知損害進行初步的研究，并采用抑郁和焦慮自評量表(self-rating depression scale，SDS)和 self-rating anxiety scale，SAS)對情緒狀況進行觀察。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入組標準 收集我科 2006年以來診治過的27例臨床確診MS，MS診斷符合中國多發(fā)性硬化診斷及治療專家共識中推薦的2005年MacDonald改版MS診斷標準[10]。27例健康對照組在年齡和受教育程度方面與MS組一對一相匹配，年齡的差別和受教育的程度相差均在3年以內(nèi)。所有MS患者均進行了EDSS評分(其中≤2.5分4例，3～6分14例，≥6.5分9例)。所有入組成員均進行認知和情緒障礙評分(分別采用RBANS評分和SDS、SAS 自評量表)。

1.1.2 排除標準 所有入組成員均接受了 3.0T MRI掃描，MS組T2WI加權(quán)像上發(fā)現(xiàn)異常病灶者被記錄，對照組發(fā)現(xiàn)異常病灶者被剔除。

1.1.3 患者資料 27例MS患者中男10例(37.0%)，女 17 例(62.9%)，男：女比例為 1∶1.7；年齡在19～63歲，病程持續(xù)1.1～33年，其中復(fù)發(fā)-緩解型 MS(RRMS) 20 例，繼發(fā)進展型 MS(SPMS)7例(如表1所示)。 MS組患者臨床癥狀的構(gòu)成為：肢體無力(22／27)、感覺異常(12／27)、頭暈、頭痛(10／27)、共濟失調(diào)(8／27)、智能減退(6／27)、視力障礙(4／27)、顱神經(jīng)受累(4／27)。結(jié)合常規(guī) MRI T2WI加權(quán)像掃描及臨床癥狀所受累的部位進行總結(jié)，其中累及視神經(jīng)7例、腦干10例、大腦半球23例、脊髓14例、小腦7例。

1.2 研究方法

1.2.1 EDSS評分 EDSS評分是目前國際通用的用于MS治療的評價系統(tǒng)，每項功能分5～6個不同的等級，評分范圍為0～10分，得分越高表明神經(jīng)功能缺失程度越重，一般EDSS評分≤2.5分為輕度，EDSS評分介于3～6分之間為中度，EDSS評分≥6.5 分為中度[11]。

1.2.2 神經(jīng)心理測試 對認知功能的測評采用RBANS評分方法[9]，主要評估 5個認知領(lǐng)域：即時記憶／學(xué)習(xí)、視覺空間能力、語言、注意力和延遲記憶，分別由兩名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)生進行評分和復(fù)核。為方便對MS認知損害不同程度的識別，取本研究RBANS分數(shù)的中位數(shù)75為基準數(shù)，將患者組根據(jù)認知損害的程度分為RBANS低分組(40～75分)和 RBANS高分組(76～110分)。抑郁焦慮的評分采用Zung等1965和1971年編制的自評量表[12-13]，SDS 和 SAS 標準分為總粗分 × 1.25。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用 Matlab(mathworks，Natick，MA)軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。一般資料以(x±s)表示；雙樣本的檢驗采用雙側(cè)T檢驗；非參數(shù)統(tǒng)計假設(shè)采用Mann-Whitney U檢驗來評估兩個獨立樣本是否有相同的均值。樣本之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析。檢驗水準α＝0.05。

表1 MS組與對照組的一般臨床資料

表2 MS組與對照組相比認知損害的特點

2 結(jié)果

2.1 MS組和對照組一般資料匹配情況 如表1所示，經(jīng)Mann Whitney檢驗，兩組研究對象在年齡(P ＝ 0.8485)、性別和受教育程度(P ＝ 0.8966)方面數(shù)據(jù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 RBANS評分結(jié)果 MS患者組RBANS總評分降低與健康對照組比較，采用Mann-Whitney檢驗分析示P＝0.0013，提示差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。對RBANS量表中各具體項目進行進一步分析，提示MS患者組與對照組比較認知的五個項目的評分均有明顯下降，包括即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意和延遲記憶(P值均≤0.01)；其中尤其以視覺廣度、注意和延遲記憶更為顯著(P值≤0.001)(表2)。

2.3 MS臨床類型與認知損害程度的關(guān)系 SPMS患者認知損害的嚴重程度與RRMS患者比較，采用Mann-Whitney U檢驗分析，P＝0.0138，提示兩組之間的差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(如表3所見)。

2.4 MS組認知損害的程度與臨床資料的關(guān)系RBANS高分組和低分組分數(shù)的差別在統(tǒng)計學(xué)上具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.0001)。對兩組相關(guān)資料做更進一步的分析，表明：低分組患者的EDSS評分更高(P＝0.0011)，低分組患者SPMS型所占的比例更高、而高分組RRMS型所占的比例更高(P＝0.0254)；兩組在性別、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)等方面無明顯差別(如表4所見)。

表3 MS組認知損害的程度與臨床資料的關(guān)系

RBANS和EDSS以及受教育程度具有相關(guān)性；而與性別、年齡、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)以及所受累病灶的部位之間無明顯相關(guān)性(見表5)。

2.5 MS組與對照組情緒自評量表的評分結(jié)果與對照組相比，MS組SDS和SAS評分較對照組顯著增高，差別均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.0048)。與認知的評分RBANS之間進行相關(guān)性分析結(jié)果顯示：RBANS與SDS之間存在一定相關(guān)性(見表6)。

3 討論

國外研究表明，認知功能障礙在MS中的發(fā)生率高達40%～65%[1]，而且可以在所有類型中檢出，也包括“benign”型 MS和臨床孤立綜合征(CIS)[14-15]。 部分 MS患者甚至在影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)新病灶的情況下即出現(xiàn)認知障礙。新診斷的MS患者可以從患病的早期開始發(fā)生認知的損害，然后隨著時間推移趨于進展[16]，因此，有人認為認知障礙甚至可以作為疾病的監(jiān)測的手段，以評估未來5年疾病的預(yù)后；也是一個早期預(yù)測CIS是否會進展為 MS 的指標[17-18]。

表4 MS組認知損害的程度與臨床資料的關(guān)系

表5 MS組RBANS評分與臨床資料的相關(guān)性分析

表6 MS組情緒狀態(tài)的評估以及認知與情緒之間的相關(guān)性

本研究通過RBANS評分證實了MS患者普遍存在認知功能的損害。認知損害的嚴重程度可能與MS臨床分型有關(guān)這個問題國外早已有大規(guī)模研究報道，認為認知損害在進展型MS比RRMS更為常見，進展型中PPMS患者的損害比SPMS受累更常見且嚴重[19]。本研究雖然病例數(shù)有限，但已經(jīng)顯示出明顯與其相一致的結(jié)果，進一步擴大臨床觀察病例的話應(yīng)該能更好地來闡明該問題。

MS患者伴發(fā)認知功能損害的機制仍不清楚，本研究通過RBANS評分與臨床資料的相關(guān)性分析，證明RBANS和EDSS有關(guān)，說明MS認知損害與臨床運動功能損害的嚴重程度存在一定的一致性。但是RBANS評分與性別、年齡、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)均無明顯相關(guān)性，由此可見，臨床上病程的長短、復(fù)發(fā)次數(shù)等并不能反映認知損害的存在或嚴重程度；較多文獻認為一些特定部位的病灶和萎縮可能與認知功能損害有關(guān)，例如近年來有研究報道，額葉、顳葉和一些深部灰質(zhì)的萎縮與認知的損害密切相關(guān)[17，20-21]。 本研究 RBANS 評分卻與病灶受累的部位無明顯相關(guān)性，這表明常規(guī)頭顱MRI T2WI像上發(fā)現(xiàn)的病變的數(shù)量、程度與認知功能的損害也并無直接關(guān)系；而常規(guī)核磁未能發(fā)現(xiàn)的那些病變可能才是認知功能損害的真正原因，因此常規(guī)核磁對于監(jiān)測認知障礙并不靈敏。近年來磁化轉(zhuǎn)移成像(magnetization transfer imaging，MTI) 及彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI) 技術(shù)的運用證實了在表面正常的白質(zhì)(normal-appearing whitematter，NAWM)中存在微小病變，其在認知功能損害中起重要作用，并和宏觀病變共同構(gòu)成認知功能損害的病理學(xué)基礎(chǔ)。液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)成像、磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS) 以及功能核磁等非常規(guī)MRI手段也極大地促進了 MS 認知障礙研究[8，22]。

MS認知障礙的最共同特點是記憶、復(fù)雜注意力、信息處理的速度和執(zhí)行功能的損害[15]。其檢測主要運用神經(jīng)心理學(xué)的方法，選擇對MS認知功能損害敏感性好，能全面反映各項認知功能域，對視力、運動能力要求不高，適合MS測查的測驗。傳統(tǒng)的認知檢查量表用于MS認知功能檢測其靈敏性、實用性、準確性等存在不足，篩選效果差，而且檢測過程繁瑣。國際上一些量表，如同步聽覺系列加算測驗(PASAT)、Beatty編制的MS認知損害篩查測驗(SEFCI)及加利福尼亞詞語學(xué)習(xí)(CVLT)等是測驗敏感性高的評價工具，目前尚未能及時在國內(nèi)得以引用[23]。RBANS 量表簡便、趣味、省時(完成全部測查只需25～30 min)、被試合作性好、測查工具方便攜帶，用于對MS認知的評分結(jié)果較好證明了MS認知損害的存在及嚴重程度，并證明在檢測MS患者即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意和延遲記憶5個方面受損具有優(yōu)勢，尤其以視覺廣度、注意和延遲記憶受損更為明顯。表明RBANS對于MS認知的評估仍是一種比較有效可行的評估手段。但由于受所選擇的病例所限，我們并不能判斷該量表是否能夠用于對MS認知障礙早期的識別。

綜上所述，對MS患者的殘疾狀況只用EDSS評價是不全面的，臨床醫(yī)生在認識MS肢體殘疾的時候應(yīng)該同樣關(guān)注認知功能檢測的價值。認知功能和情緒障礙在MS中高發(fā)，對患者的生活能力造成不利影響，給家庭和社會造成沉重負擔，采取有效措施積極干預(yù)和治療以減緩認知功能的下降。在病理過程中進行早期的藥物干預(yù)治療，對防止或延緩認知功能障礙和情緒障礙的發(fā)展具有重要的意義[17]。

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