百令膠囊治療早期糖尿病腎病的系統評價

黃毅嵐 ，楊 虹 ，汪世梅

(1.瀘州醫學院附屬醫院藥劑科，四川 瀘州 646000;2.四川省瀘州市龍馬潭區中醫院藥劑科，四川 瀘州 646000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的嚴重微血管并發癥，是目前導致終末期腎功能衰竭的主要原因之一。研究發現，對糖尿病腎病患者進行早期干預治療能逆轉白蛋白尿和阻止或延緩腎病的進展[1]，故DN早期治療顯得尤為重要。百令膠囊主要成分是人工蟲草菌粉。現代藥理學與臨床研究證明，冬蟲夏草可使糖尿病大鼠腎臟重量有降低趨勢，腎重/體重比值顯著降低，延緩腎小球基底膜增厚及足突融合，具有保護腎臟的作用[2]。筆者在對百令膠囊臨床研究的科研設計質量進行嚴格評價、分析的基礎上，對百令膠囊治療早期DN的隨機對照試驗進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入所有涉及百令膠囊治療早期DN的隨機對照試驗(RCT)。納入標準:糖尿病的診斷均符合世界衛生組織(WHO)1985年、1999年或2000年或美國糖尿病協會(ADA)1997年制訂的診斷標準;早期DN符合Mogenson診斷標準，早期DN(Ⅲ期)指尿白蛋白排泄率(UAER)在20～200 μg/min之間;研究對象為年齡大于18歲的1型、2型糖尿病患者，性別無限制。排除標準:糖尿病以外其他疾病所致的腎損害;1型、2型糖尿病以外的其他糖尿病所致的腎損害(如妊娠糖尿病)。干預措施:百令膠囊聯合常規治療與其他藥物聯合常規治療對比，其他干預措施如常規治療或其他藥物等在兩組間一致。結局指標:主要有UAER、24 h尿蛋白定量、CRP及不良反應。

1.2 文獻檢索及資料收集

參考Cochrane協作網制訂的RCT檢索策略，以“百令膠囊”“糖尿病腎病”為檢索詞并結合不同的檢索方式，檢索MEDLINE(1980年至2011年5月)、CNKI(1989年至2011年5月)、VIP(1989年至2011年5月)、萬方數據庫(1989年至2011年5月)、PubMed(1989年至2011年5月)。

1.3 質量評價

按照Cochrane系統評價員手冊4.2.2版推薦的4條質量評價標準評價納入研究的方法學質量，并將研究質量從高到低分為A，B，C 3級。A級:低度偏倚，完全滿足以上4條質量標準，發生各種偏倚的可能性最小;B級:中度偏倚，其中1條或1條以上的標準為部分滿足，有發生偏倚的中度可能性;C級:高度偏倚，其中1條或1條以上的標準完全不滿足，有發生偏倚的高度可能性。

1.4 資料提取

采用經預試的標準數據提取表，由2名評價員獨立提取。如果意見不一致，雙方討論解決。如果文中信息不全或信息不清楚，設法與原始研究作者聯系獲取信息。提取的內容包括:基本情況(文獻題目及作者);患者的基本情況、各組試驗人數，基線可比情況;干預及對照措施、療程、失訪和退出以及不良反應等;研究結果(文獻報道的結果及其療效判定標準)。

1.5 統計學方法

應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行數據處理。計數資料用相對危險度(relative risk，RR)，以95%可信區間(confidence interval，CI)表示。連續變量資料采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)，以 95%CI表示。若合并研究間存在異質性(P＜0.1，I2＞50%)，尋找異質性原因如性別、年齡、不同病程和疾病嚴重程度、劑量、療程等，并采用亞組分析;若未找到異質性原因，則采用隨機效應模型進行Meta分析;若合并研究間無異質性時，采用固定效應模型。

2 結果

2.1 一般情況

根據檢索策略，共檢索到相關文獻123篇，閱讀文題及摘要后，排除88篇(其中與本次研究主題不符28篇，重復發表2篇，其他58篇);進一步閱讀全文，排除文獻19篇(其中無對照11篇，非隨機3篇，常規治療組與試驗組不可比5篇);最終納入16篇中文隨機對照試驗[3－17]。所納入的16個研究均采用平行設計，試驗地點均在中國，共1035例患者，均為早期DN患者。納入研究的質量評價，16個研究均提及隨機但未描述具體方法，未提及分配隱藏和盲法，依從性均好，多未提及失訪/退出病例(除婁鵬華等[17]10例外)，無ITT分析，基線均相似，質量等級均為C級。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 療效分析結果

UAER:共 12 個研究[3－10，12－14，16]報道了 UAER，且有詳細的數據資料。結局指標為UAER時，納入的研究異質性有統計學意義(P＜0.000 01，I2=91%)，但由于各研究具有臨床同質性(患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致)，故采用隨機效應模型，其合并 WMD= －25.49，95%CI(－33.42，－18.47)，差異有統計學意義。表明在減少早期DN患者UAER方面，百令膠囊組優于對照組(P＜0.000 01)。結果見圖1。

24 h 尿蛋白定量:共有 6 個研究[3，11，14－17]報道了 24 h 尿蛋白定量，且有詳細的數據資料。結局指標為24 h尿蛋白定量時，納入的研究異質性有統計學意義(P＜0.000 01，I2=94%)，但由于各研究具有臨床同質性(患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致)，故采用隨機效應模型，其合并 WMD=－0.07，95%CI(－ 0.12，－0.03)，差異有統計學意義。表明在減少早期DN患者24h尿蛋白定量方面，百令膠囊組優于對照組(P=0.001)。結果見圖2。

CRP:共有 6 個研究[4，5，10，13，15，16]報道了 CRP(mg/L)，且有詳細的數據資料。結局指標為CRP時，納入的研究異質性有統計學意義(P＜0.000 1，I2=82%)，但由于各研究具有臨床同質性(患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致)，故采用隨機效應模型，其合并 WMD= －1.29，95%CI(－1.72，－0.86)，差異有統計學意義。表明在減少早期DN患者CRP方面，百令膠囊組優于對照組(P＜0.000 01)。結果見圖3。

2.3 不良反應

在16個研究中僅有7個研究提及百令膠囊治療期間有無不良反應或毒副作用，2個研究報道2例患者服藥后出現轉氨酶升高1倍，繼續用藥后恢復正常;1個研究個別患者出現踝、腕部輕度水腫，不影響患者堅持治療。其余9個研究未提及不良反應，故未能進行不良反應發生率影響的比較。

3 討論

DN是糖尿病最嚴重、最常見的慢性并發癥之一，一旦腎臟損害出現持續性蛋白尿則病情不可逆轉，往往進行性發展至終末期腎病[19]。微量白蛋白尿是早期DN的標志，CRP則是一種敏感的非特異炎癥標志物，它反映了炎癥的程度，與DN損傷的程度平行。對早期糖尿病患者進行有效的干預治療，可防止向大量蛋白尿發展或延緩其發展速度。百令膠囊含有腺苷、多種氨基酸、蟲草多糖、蟲草酸、麥角甾醇、多種維生素和微量元素等成分[20]。其治療早期DN的機制可能與以下因素有關[20－21]:1)抑制醛糖還原酶。DN早期腎小球基底膜通透性升高，而造成其升高的機制之一是多元醇旁路激活，被激活的醛糖還原酶把葡萄糖還原為山梨醇，造成細胞內山梨醇堆積，導致細胞生理機能障礙，同時激活蛋白激酶C，使膠原合成增多，腎小球基底膜增厚，通透性增高。2)減輕早期DN的高濾過。3)提高胰島素受體敏感性，在降低血糖的同時，明顯降低CRP水平，具有抗炎作用。本系統評價結果表明，百令膠囊治療組在降低早期DN患者UAER、24 h尿蛋白、CRP方面優于常規治療組，差異有統計學意義。綜上所述，百令膠囊可使腎臟損傷程度減低，對于早期DN的治療有臨床實用價值，值得臨床推廣。

圖1 百令膠囊治療組與對照組治療早期DN的UAER比較

圖2 百令膠囊治療組與對照組治療早期DN的24 h尿蛋白定量比較

圖3 百令膠囊治療組與對照組治療早期DN的CRP比較

[1]劉玉春.糖尿病腎病的診斷與治療[J].中國醫刊，2001，36(4):3－5.

[2]靳朝霞，楊少輝，李明剛，等.冬蟲夏草的研究進展與發展趨勢[J].天津醫科大學學報，2005，11(1):137 －140.

[3]陳 芳，陳寶平，時 軍.纈沙坦聯合百令膠囊在早期糖尿病腎病中的臨床觀察[J].中國藥師，2010，13(4):551－552.

[4]陳 捷.百令膠囊防治早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].中華保健醫學雜志，2009，11(5):371 －373.

[5]閻 鏞，王志強.百令膠囊治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].中國中西醫結合腎病雜志，2005，6(1):46－47.

[6]金 亞.百令膠囊聯合羥苯磺酸鈣治療早期糖尿病腎病[J].中國藥師，2010，13(3):400－401.

[7]賈崢嶸.卡托普利聯用冬蟲夏草制劑對Ⅱ型糖尿病腎病早期微白蛋白尿的影響[J].中國中西醫結合急救雜志，1999，6(12):566－567.

[8]薛雪花.厄貝沙坦和百令膠囊聯合治療2型糖尿病腎病的臨床觀察[J].山西醫藥雜志，2009，38(S1):45 －46.

[9]蒙冠云.百令膠囊與胰激肽原酶聯合治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].中國臨床新醫學，2010，3(8):739 －741.

[10]王運紅，袁桂芬.百令膠囊聯合替米沙坦治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].醫學臨床研究，2008，25(5):927 －928.

[11]王艷珍，鄭立強.貝那普利聯合百令膠囊治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].中國中醫急癥，2010，19(5):754 －756.

[12]王秋靈，林曉燕，高 偉.中西醫結合治療早期2型糖尿病腎病60例[J].山東中醫雜志，2003，22(1):29 －30.

[13]王世英，吳春芳，張 惠，等.百令膠囊聯合貝那普利治療早期糖尿病腎病療效[J].中國藥師，2009，12(4):501 －502.

[14]李曉莉.科素亞聯合百令膠囊治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].中國中醫藥咨訊，2010，2(30):184 －185.

[15]張建德，胡全穗，謝正蘭，等.百令膠囊治療早期糖尿病腎病及對超敏C反應蛋白水平的影響[J].右江民族醫學院學報，2008，30(3):388－389.

[16]宋 劍，李彥華，楊向東，等.百令膠囊聯合貝那普利對早期糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率及C反應蛋白的影響[J].中國中西醫結合雜志，2009，29(9):791 －793.

[17]婁鵬華，龍新勝，李磊本.纈沙坦聯合百令膠囊治療早期糖尿病腎病臨床觀察[J].實用醫學雜志，2010，26(20):3 780 －3 782.

[18]吳維英.百令膠囊聯合羥苯磺酸鈣治療糖尿病腎病的療效觀察[J].中國醫藥導報，2011，8(1):73 － 74.

[19]孫世瀾，周朝陽.腎臟病理論與實踐[M].北京:人民軍醫出版社，2005:473－477.

[20]劉宏偉，林藝章.冬蟲夏草防治腎臟病實驗研究進展[J].中醫雜志，1997，38(9):563 － 565.

[21]魏冬梅，高山林，張紅梅，等.百令膠囊治療慢性腎炎的臨床對照研究[J].中國綜合臨床，2006，22(6):514－515.