重組人腦利鈉肽對急性ST段抬高型心肌梗死患者心功能及炎癥因子的影響

鄧志華 袁 勇 馮 力 董劍廷 韓 瑩 孫艷香 李 飛

廣東省中山市人民醫院心內科，廣東中山 528400

冠心病是當今致殘與致死的最常見病之一。急性冠脈綜合征為冠心病中的急癥，包括不穩定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死等一系列病理生理狀態。盡管包括心肌再灌注等治療手段的發展降低了急性冠脈綜合征患者的死亡率，但因為梗死區域心肌壞死、再灌注損傷、頓抑心肌等因素，仍有部分患者出現心功能不全[1]。其中炎癥介質可能通過心肌細胞壞死或凋亡引起心肌進行性纖維化而參與心力衰竭的發生和發展。炎癥因子升高提示預后不良，其機制尚不完全明了，可能與神經激素激活的程度和低心排量有關[2]。重組人腦利鈉肽（rhBNP）是心臟分泌的一種循環激素，具有強大的利尿、利鈉、擴血管功能[3]。近年來臨床上應用rhBNP治療急性失代償性心衰取得了良好的效果。研究表明，腦利鈉肽可以擴張冠狀動脈，提高冠狀動脈血流量，增加心肌供血供氧、改善心臟功能激活通道，限制急性心肌梗死面積的擴大保護心室功能，改善心肌重塑[4-5]。本研究擬觀察急性ST段抬高型心肌梗死患者短期應用rhBNP治療前后左室射血分數以及血清CRP、TNF-α、IL-6 水平的變化并與硝酸甘油比較，以探討rhBNP對急性ST段抬高型心肌梗死患者心功能及炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2009年6月～2011年3月收治入院的急性ST段抬高型心肌梗死患者36例，所有病例的診斷均符合WHO制定的診斷標準：胸痛持續＞30 min，12 導聯心電圖中2個或2個以上相鄰導聯ST段抬高＞0.1 mV，CK-MB升高達正常值2倍以上及或肌鈣蛋白T升高。排除標準：①患有肥厚性心肌病、縮窄性心包炎、明顯的瓣膜病變或先天性心臟病、重度肺動脈高壓者；②慢性心功能不全病史；③合并急慢性炎性病變者；④嚴重肝、腎功能不全者；⑤全身性血液系統性疾病、腫瘤病史或現患腫瘤者，或病理檢查證實有癌前病變者；⑥發現具有內分泌活性、影響內分泌功能的腺體增生或腺瘤的患者，如嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進等；⑦心源性休克、血容量過低或任何其他臨床情況禁忌應用血管擴張劑者。所有入選患者在簽署知情同意書后，將其隨機分為實驗組（靜脈注射rhBNP組）和對照組（靜脈注射硝酸甘油組），實驗組18例，男 12例，女 6例，平均年齡（61.26±5.96）歲；對照組 18例，男10例，女 8例，平均年齡（60.48±6.37）歲。 兩組一般資料（性別、年齡等）及常規化驗檢查差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

實驗組：30 s內靜脈給予rhBNP（新活素，四川成都諾迪康生物制藥公司生產）負荷劑量 1.5μg/kg，0.007 5μg/（kg·min）維持靜脈泵入3 h，此后根據患者血液動力學和血壓情況，在收縮壓（SBP）≥90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）靜脈泵入的狀態下，可調整劑量至 0.015～0.030 μg/（kg·min），共用 3～5d。

對照組：靜脈泵入硝酸甘油，初始劑量10 μg/min，與實驗組的條件相同，可調整劑量10～100 μg/min靜脈泵入，共用3～5d。兩組治療30 h內均禁用洋地黃、多巴胺、多巴酚丁胺和米力農等正性肌力藥物，給藥期間患者可根據病情給予速尿。研究中不再給予其他靜脈強心或血管活性藥物。

兩組患者均給予低分子肝素抗凝、阿司匹林及氯吡格雷抗血小板；血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、他汀類降脂等藥物治療。

1.3 觀察指標

兩組患者均在治療前、用藥后24、48、72 h采用超聲心動圖檢測左室射血分數（LVEF）。兩組患者分別在治療前及治療7 d后晨間空腹12 h抽血，3 000 r/min離心10 min，分離出血清，-80℃冰箱保存。所有標本于收集后采用酶聯免疫（ELISA）方法測定各組患者用藥前后血清中CRP、TNF-α、IL-6的含量。

1.4 統計學方法

所有數據均采用SPSS 11.0統計軟件進行統計分析。計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，同組藥物治療前后比較采用配對樣本均數的t檢驗，兩組之間比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后LVEF的變化

兩組患者治療后各時點LVEF較治療前均明顯升高（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后血清炎癥因子水平的變化

對照組治療前 CRP、TNF-α、IL-6的含量水平分別為（7.34±1.68）mg/L、（28.94±6.26）ng/L 和（51.38±9.68）ng/L，治療后分別為（2.89±0.63）mg/L、（21.52±5.70）ng/L 和（28.69±6.03）ng/L；實驗組治療前CRP、TNF-α、IL-6的含量水平分別為（6.95±1.72）mg/L、（30.16±7.01）ng/L 和（48.52±9.07）ng/L，治療后分別為（2.38±0.81）mg/L、（17.33±6.35）ng/L 和（24.21±4.89）ng/L。 經治療7 d后，兩組CRP、TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯下降（P ＜ 0.001）。 見表2。

表1 兩組患者治療前后左室射血分數的比較（±s，%）

表1 兩組患者治療前后左室射血分數的比較（±s，%）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 治療前 治療后24 h 治療后48 h 治療后72 h對照組實驗組43.8±6.2 42.7±6.3 48.9±7.3*49.5±5.3*51.3±7.8*55.6±7.6*50.2±7.2*58.2±8.6*

3 討論

人腦利鈉肽是B型利鈉肽，為人體分泌的一種內源性多肽。研究表明，人腦利鈉肽能明顯改善急性失代償性心力衰竭患者的血流動力學障礙、呼吸困難程度及全身臨床狀況，在有效降低肺小動脈壓力方面優于硝酸甘油，其安全性與硝酸甘油類似[6]。rhBNP是基因重組人工合成的人腦利鈉肽，與內源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸序列及生物活性和立體空間結構，具有相同的作用機制，近年來應用于臨床的抗心衰治療。

急性冠脈綜合征的發生是炎癥細胞介導的動脈粥樣斑塊破裂引起出血及血栓阻塞冠狀動脈血流所致的一組臨床綜合征，炎癥介質在其中起著重要的調節作用[7-8]。IL-6、TNF-α和CRP水平在急性冠脈綜合征患者中明顯升高，IL-6水平與CRP水平呈明顯正相關[9]；血清IL-6的水平可以預測急性冠脈綜合征患者30 d內甚至1年內發生心血管事件的風險[10]。因此，TNF-α與IL-6是預測急性冠狀動脈綜合征的早期基礎病變及嚴重并發癥的指標。

本研究結果表明，rhBNP能明顯改善急性ST段抬高心肌梗死患者的心功能，且效果要優于硝酸甘油。同時，rhBNP能明顯降低急性ST段抬高心肌梗死患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平，其效應與硝酸甘油類似，二者之間無差異，提示rhBNP有可能通過調節急性冠脈綜合征患者的炎癥反應，改善冠狀動脈供血，減少心肌細胞的壞死，改善患者的心肌重塑，從而改善患者的心功能。

本研究結果提示rhBNP可能通過調節急性ST段抬高心肌梗死患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平，改善患者的心功能。其具體調節機制目前尚不完全清楚，需要進一步研究、闡明。

表2 治療前后兩組患者血清炎癥因子的水平（±s）

表2 治療前后兩組患者血清炎癥因子的水平（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.001

組別 CRP（mg/L）治療前 治療后TNF-α（ng/L）治療前 治療后IL-6（ng/L）治療前 治療后對照組實驗組t值P值7.34±1.68 6.95±1.72 0.69 0.490 2.89±0.63*2.38±0.81*2.11 0.042 28.94±6.26 30.16±7.01 0.550.590 21.52±5.70*17.33±6.35*2.08 0.04551.38±9.68 48.52±9.07 0.91 0.367 28.69±6.03*24.21±4.89*2.450.020

[1] 梁峰，胡大一.急性ST段抬高心肌梗死患者溶栓與介入治療的對比及結合[J].醫學研究雜志，2011，40（1）：8-13.

[2] Heymans S，Hirsch E，Anker SD，et al.Inflammation as a therapeutic target in heart failure?A scientific statement from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology[J].Eur J Heart Fail，2009，1（2）：119-129.

[3] 汪應濤.腦鈉肽測定在心力衰竭早期診斷預后評估中的應用[J].中國醫藥導報，2010，7（19）：29-30.

[4] Martin FL，Chen HH，Cataliotti A，et al.B-type natriuretic peptide：beyond a diagnostic[J].Heart Fail Clin，2008，4（4）：449-454.

[5] 李世強，傅向華，劉君，等.靜脈注射重組人腦利鈉膚對急性心肌梗死伴心力衰竭患者的急性血流動力學效應的研究[J].中華心血管病雜志，2006，34（1）：23-26.

[6] Correadesa DD，Chen HH.The role of natriuretic peptides in heart failure[J].Curr Heart Fail Rep，2008，5（3）：177-184.

[7] 謝千，曾建新，黃干洪，等.急性冠脈綜合征介入治療前后血清CRP變化觀察[J].現代醫院，2006，6（3）：40-41.

[8] 曾育輝，梁秋玲，陳瑞芳，等.急性冠脈綜合征患者C-反應蛋白和纖維蛋白原水平變化及其意義[J].現代醫院，2009，9（2）：64-65.

[9] Heinisch RH，Zanetti CR，Comin F.et al.Serial changes in plasma levels of cyto-kines in patients with coronary artery disease [J].Vasc Health Risk Manag，2005，1：245-250.

[10] Lee KW，lip GY，Tayebjee M，et al.Circulating endothelial cells，von Willebrand factor，interleukin-6，and prognosis in patients with acute coronary syndromes[J].Blood，2005，105：526-532.