微粉化萘丁美酮的工業(yè)制粒工藝研究

柳中輝 王家明 張黎明 孫華

天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院工業(yè)發(fā)酵微生物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300457

微粉化萘丁美酮的工業(yè)制粒工藝研究

柳中輝 王家明 張黎明 孫華

天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院工業(yè)發(fā)酵微生物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300457

目的通過(guò)優(yōu)化制粒溶液量百分比和制粒時(shí)間，將微粉化的萘丁美酮制成適合片劑生產(chǎn)的顆粒。方法以微粉化的萘丁美酮作為主要活性成分，以萘丁美酮超過(guò)80%（W/W）處方配比的條件下，以純水、羥丙基甲基纖維素E-3和十二烷基硫酸鈉為制粒溶液，將萘丁美酮，羥基乙酸淀粉鈉和微晶纖維素PH101進(jìn)行制粒，流化床干燥，并對(duì)制得的顆粒進(jìn)行物理性狀檢測(cè)，包括顆粒外觀、顆粒粒徑分布、顆粒堆實(shí)密度及可壓性指標(biāo)。然后將顆粒壓片，檢測(cè)片劑的硬度、崩解度及和溶出度，獲得制粒溶液量百分比和制粒時(shí)間的最優(yōu)值。結(jié)果制粒溶液量30%（W/W）和制粒時(shí)間60 s時(shí)，為最佳制粒工藝參數(shù)。結(jié)論以此工藝進(jìn)行制粒，可達(dá)到適合工業(yè)生產(chǎn)的片劑指標(biāo)。

微粉化；萘丁美酮；制粒工藝；片劑

萘丁美酮（Nabumeton）又稱萘普酮、瑞力芬、萘布美通、納布美通、萘美酮。其化學(xué)名為4-（6-甲氧基-2-萘基）-2-丁酮（圖1），該物質(zhì)為白色結(jié)晶粉末，屬于酮型結(jié)構(gòu)的前體藥物，在肝臟內(nèi)可被代謝為6-甲氧基-2-萘乙酸，活性代謝物無(wú)肝腸循環(huán)，幾乎全部經(jīng)尿液排出體外，胃腸道反應(yīng)小、副作用少、耐受性好，具有抗炎、止痛和解熱作用。主要用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎[1]、軟組織損傷、強(qiáng)直性脊椎炎，對(duì)前列腺素合成酶也有抑制作用[2]。萘丁美酮是英國(guó)Beecham公司開(kāi)發(fā)的非甾體類抗炎藥，于1985年在愛(ài)爾蘭上市。萘丁美酮的水溶性很差，可通過(guò)改變其晶型提高溶解度[3]，也可進(jìn)行微粉化處理改善顆粒的潤(rùn)濕性，以提高水不溶性藥物的溶解度和溶解速率[4]。微粉化是以先進(jìn)的物理或化學(xué)的手段將物料制備成微米級(jí)或以下粉體的過(guò)程，其操作簡(jiǎn)單技術(shù)要求不高，工業(yè)上廣泛應(yīng)用此方法提高原料的溶解性[5]。但微粉化的弊端是增大了物料顆粒的表面積，流動(dòng)性降低，在固體制劑生產(chǎn)中，物料的流動(dòng)性對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響[6]。本研究在工業(yè)化規(guī)模的制粒設(shè)備上，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)影響顆粒及壓片的2個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)（制粒溶液量和制粒時(shí)間）進(jìn)行考察，以期尋找改善流動(dòng)性差的微粉化萘丁美酮顆粒的重要影響參數(shù)，同時(shí)保證壓片的結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1 儀器與材料

高速剪切制粒機(jī)（德國(guó)DIONSA P25），Glatt-50流化床（德國(guó)Glatt-50），水份測(cè)定儀HB43-S（瑞士梅特勒HB43-S），振實(shí)密度儀（成都精新粉體測(cè)試設(shè)備公司JZ-7），高速壓片機(jī)（德國(guó)Fette 2000），光學(xué)顯微鏡（德國(guó)Nano Science Standard Zeta-20），X激光粒度分析儀（英國(guó)馬兒文MS2000）。百分之一分析天平（瑞士梅特勒AB-L）。

萘丁美酮（重慶西南合成制藥廠，含量>99.0%，批號(hào)：10010479），十二烷基硫酸鈉（美國(guó)威特科公司），羥基乙酸淀粉鈉（法國(guó)羅蓋特公司），羥丙基甲基纖維素E-3（海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司），微晶纖維素PH101（美國(guó)富美實(shí)FMC公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 微粉化萘丁美酮的制粒工藝

用純水將羥丙基甲基纖維素E-3和十二烷基硫酸鈉溶解至透明的制粒溶液，將萘丁美酮，羥基乙酸淀粉鈉和微晶纖維素PH101投入到高速剪切制粒機(jī)中，低速攪拌時(shí)加入上述制粒溶液，然后高速攪拌進(jìn)行制粒，當(dāng)達(dá)到目標(biāo)電流值關(guān)閉制粒機(jī)，將濕顆粒投入到流化床進(jìn)行干燥，達(dá)到目標(biāo)LOD值后，對(duì)制得的顆粒進(jìn)行物理性狀檢測(cè)，包括顆粒外觀、顆粒粒徑分布、顆粒堆實(shí)密度及可壓性指標(biāo)（Carr′s）。然后用高速壓片機(jī)對(duì)顆粒進(jìn)行壓片即得萘丁美酮片劑，并對(duì)片劑進(jìn)行硬度、崩解度及溶出度檢測(cè)，選擇最優(yōu)的制粒溶液量百分比和制粒時(shí)間。

2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

以制粒溶液百分比、制粒時(shí)間為實(shí)驗(yàn)因素，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)條件確定2種因素的2種不同水平，采用L4（22）安排正交實(shí)驗(yàn)表，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)見(jiàn)表1。

表1 因素和水平

2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.3.1 顆粒外觀檢測(cè)

用光學(xué)顯微鏡法可以觀察顆粒的真實(shí)形態(tài)和大小。用壓縮空氣將顆粒分散在玻璃樣品座上，用光學(xué)顯微鏡自帶的相機(jī)對(duì)每個(gè)顆粒進(jìn)行拍照，之后通過(guò)軟件對(duì)顆粒的大小數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。見(jiàn)圖2。

在顯微鏡下觀察試樣1～4的顆粒形態(tài)，由圖2可見(jiàn)，試樣1和3的樣品顆粒圓整度較好，而試樣2和4顆粒呈現(xiàn)出明顯的棱角。因此，制粒時(shí)間長(zhǎng)，顆粒受到的剪切力較多，容易破壞顆粒的圓整度。

2.3.2 顆粒粒徑分布檢測(cè)

稱取經(jīng)流化床干燥的顆粒，每個(gè)試樣各取不少于50 g樣品。將標(biāo)準(zhǔn)篩按照孔徑由大至小的順序疊好，并裝上篩底，將稱好的試樣倒入最上層篩板，加上篩蓋，安裝在振蕩機(jī)上。振蕩機(jī)震動(dòng)3min后，取下篩板。分別稱量各篩上和底盤中試樣的質(zhì)量，見(jiàn)表2。

通過(guò)對(duì)表2中顆粒粒徑分部的數(shù)據(jù)作圖，得到粒徑分布圖（圖3）。

從篩分法所得到的顆粒數(shù)據(jù)可以看出，試樣1和4的顆粒分布相接近，而試樣2和3的顆粒分布相接近。試樣2和3的顆粒中值（D50）大于試樣1和4。因此，制粒溶液的量和顆粒大小有關(guān)，并與D50呈正向線性關(guān)系。

2.3.3 顆粒堆實(shí)密度及可壓性指標(biāo)（Ca r r′s）檢測(cè)

2.3.3.1 松密度的測(cè)定操作前取一潔凈、干燥的量筒（100mL），并稱其質(zhì)量（m0，g）。將通過(guò)20目篩的樣品松緩地轉(zhuǎn)入量筒中至（90±5）mL處，稱量量筒與樣品的質(zhì)量（m1，g），精確到0.1 g，撫平粉末表面，讀取固體粉末的體積（V1，mL）。計(jì)算公式：松密度=（m1-m0）/V1×100。

2.3.3.2 緊密度的測(cè)定將上述盛有樣品的量筒放在臺(tái)面上（鋪有約5mm厚的橡膠），由2 cm左右的高度自墜到臺(tái)面上，反復(fù)此操作約100次，量得壓緊后的粉末體積（V0，mL），繼續(xù)上述操作約30次，量得粉末體積（V2，mL）。當(dāng)V0與V2相差小于2 mL時(shí)，讀取終體積（V2，mL），否則重復(fù)上述操作，直到符合為止。計(jì)算公式：緊密度=（m1-m0）/V2×100。見(jiàn)表3。

通過(guò)可壓性指數(shù)Carr′s值分析得知，試樣2和3所得顆粒的Carr's指數(shù)較低，體現(xiàn)出較好的流動(dòng)性，而試樣1和4的顆粒Carr′s指數(shù)較高，流動(dòng)性下降。說(shuō)明制粒時(shí)間及制粒溶液的量對(duì)顆粒的可壓性指數(shù)成反比關(guān)系，與流動(dòng)性成正比關(guān)系。因此，實(shí)際生產(chǎn)中可通過(guò)增加制粒時(shí)間和提高制粒溶液的用量來(lái)提高顆粒的流動(dòng)性。

2.3.4 壓片硬度檢測(cè)

在Fette2000高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上對(duì)4個(gè)試樣顆粒進(jìn)行壓片，開(kāi)機(jī)設(shè)定理論片重為610 mg，單片的片重限度為±3%（592～628mg/片），平均片重限度±1%（604～616mg/片），調(diào)整壓片機(jī)主壓力輪和預(yù)壓力，保證片子厚度在5.95～6.05 mm間，開(kāi)始?jí)浩⒂涗浧丶捌佑捕冉Y(jié)果，片子硬度的范圍為69～140 N。見(jiàn)表4。

從素片硬度結(jié)果可以看到試樣1顆粒所制得的片劑硬度明顯偏低，部分樣品已經(jīng)超過(guò)低限值（＜69 N），試樣2顆粒所得片劑的硬度明顯偏高，也有幾個(gè)點(diǎn)超過(guò)上限（>140 N），而試樣3和4的硬度較為適中。通過(guò)數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，制粒時(shí)間和制粒溶液量同時(shí)增加，片劑的硬度偏高。

表2 通過(guò)篩分法測(cè)得的顆粒粒徑分部結(jié)果

表3 顆粒堆實(shí)密度及Carr′s結(jié)果

2.3.5 片子崩解及溶出度檢測(cè)

通過(guò)崩解儀及溶出儀對(duì)所得片劑進(jìn)行崩解和溶出度測(cè)定，標(biāo)準(zhǔn)的崩解時(shí)限為15min內(nèi)崩解完全，溶出度的標(biāo)準(zhǔn)為不得少于標(biāo)識(shí)量的85%。見(jiàn)表5。

表4 壓片片重及硬度結(jié)果

表5 崩解及溶出度結(jié)果

從素片崩解結(jié)果可以看出，試樣1顆粒所制得的片劑的崩解時(shí)間最短，溶出度也較好。而試樣2的片子的崩解時(shí)間明顯延長(zhǎng)，溶出度的結(jié)果也未達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，而試樣3和4的崩解和溶出度均符合要求。這說(shuō)明制粒時(shí)間越長(zhǎng)，制粒溶液加入量越多，片劑越難溶解。

3 討論

本研究通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)影響顆粒及壓片的2個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)制粒溶液和制粒時(shí)間進(jìn)行考察，通過(guò)對(duì)顆粒外觀、顆粒粒徑分布、顆粒堆實(shí)密度、可壓性指標(biāo)以及片劑的硬度、崩解度、溶出度多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較得知，試樣3的制粒時(shí)間（60 s）和制粒溶液量（30%，W/W）為最佳工藝條件，即可改善微粉萘丁美酮顆粒的流動(dòng)性同時(shí)也可以保證最終壓片結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

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[6]崔福德.藥劑學(xué)[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：298.

Study ofm icronized Nabumetone industrial granulating process

LIU Zhonghui WANG Jiaming ZHANG Liming SUN Hua
Key Laboratory of Industrial Microbiology of Ministry of Education College of Biotechnology,Tianjin University of Science and Technology,Tianjin 300457,China

ObjectiveTo determine suitable Nabumetone granule for tablet production through optimizing the percentage of granulation solution and granulation time.MethodsMicronized Nabumetone was used as an active pharmaceutical ingredient(APIs),with the prescription matching conditions of Nabumetone of more than 80%(W/W),blending with Sodium Starch Glycolate and avicel PH10,and then adding the granulation solution which mixed with purified water,HPMC E-3 and sodium lauryl sulphate.The granulewas gotten after drying in fluid-bed dryer.Sample was taken from dried granule to perform physical property testing which includes granule appearance,particle size distribution,bulk type density,conducting compression with the granule and testing the tablet hardness,disintegration and dissolution in order to optimize granulation parameters.ResultsThe optimized parameters had been identified,which were 30%(W/W)granulation solution and with granulation time of 60 s,respectively.ConclusionGood tablet quality attributes can be achieved with these granulation parameters.

Micronized;Nabumetone;Granulating process;Tablet

R284.2

A

1673-7210（2012）10（c）-0110-04

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：11JGYBJC14300）。

孫華（1977.10-），女，博士研究生，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事新藥研發(fā)工作。

2012-05-22 本文編輯：衛(wèi)軻）