109例腦惡性膠質(zhì)瘤患者術(shù)后聯(lián)合放射治療的臨床療效分析

劉 梁 戈 偉 羅順祥 唐 甜 丁萬軍

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤Ⅱ科，湖北武漢 430060

腦膠質(zhì)瘤源自神經(jīng)上皮，在顱內(nèi)所有惡性腫瘤中發(fā)病率最高，約占40.5%。該腫瘤細(xì)胞分化不良，在腦神經(jīng)組織內(nèi)呈現(xiàn)浸潤性生長，與腦組織分界模糊不清，易導(dǎo)致術(shù)后局部復(fù)發(fā)，因此術(shù)后施行放射治療、藥物化療尤為重要。現(xiàn)對(duì)我院2009年1月～2011年1月腫瘤病區(qū)收治的109例惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤術(shù)后放療患者的臨床資料進(jìn)行回顧，一并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月～2011年1月我院腫瘤中心收治的109例腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，年齡15～67歲，中位年齡37歲。所有患者開顱后進(jìn)行腫瘤切除，其中全切者61例，未能完全切除者48例；切除的腫瘤平均直徑為2.5cm。術(shù)后病檢報(bào)告示星形細(xì)胞瘤48例（Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)20例，Ⅳ級(jí)6例）、髓母細(xì)胞瘤10例、多形膠母細(xì)胞瘤21例、室管膜瘤20例、少枝膠母細(xì)胞瘤10例。患者術(shù)后至放化療的平均時(shí)間為3周，治療開始前功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥60。見表1。

1.2 放射治療

所有患者均于顱內(nèi)腫瘤切除后3～5周開始聯(lián)合以三維適形放射治療為主的綜合治療，術(shù)后治療平均開始時(shí)間為3周。首先患者采取仰臥位，熱塑面罩固定頭部，從頭頂至上頸部行定位CT掃描，層厚3 mm，然后將CT掃描圖像傳輸?shù)紼clipse 8.6 治療計(jì)劃系統(tǒng)（美國Varian公司）。參照術(shù)前術(shù)后MRI等影像學(xué)表現(xiàn)，由醫(yī)生在工作站上勾畫靶區(qū)及危險(xiǎn)器官（OAR）。國際輻射單位和測(cè)定委員會(huì)（ICRU）50 號(hào)報(bào)告對(duì)靶區(qū)定義如下：腫瘤靶體積（GTV）是指臨床檢查和影像學(xué)資料顯示的臨床腫瘤灶；臨床靶體積（CTV）是指在GTV基礎(chǔ)上擴(kuò)大一定區(qū)域，包括GTV周邊的亞臨床病灶以及預(yù)計(jì)可能出現(xiàn)亞臨床播散的區(qū)域；計(jì)劃靶體積（PTV）是指在CTV基礎(chǔ)上再擴(kuò)大一定范圍，以適應(yīng)放射治療過程中各種系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差。先勾畫GTV，主要是術(shù)后殘留的病灶，參考GTV以及術(shù)前影像學(xué)圖像，從手術(shù)切緣或水腫邊緣區(qū)外放2～3 cm勾畫CTV。PTV是在CTV基礎(chǔ)上外放0.5cm，90%等劑量線包括PTV，為了避免重要器官的損傷，對(duì)PTV的勾畫要做適當(dāng)調(diào)整。分割劑量為 GTV 1.8～2.0 Gy/F，每周 5d，總劑量（DT）54～60 Gy/30 F。所有患者在及時(shí)的處理后能較好的耐受放射治療反應(yīng)，完成規(guī)定治療計(jì)劃。

表1 109例腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后一般情況[n（%）]

1.3 術(shù)后輔助化療

61例患者采用放療聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）膠囊治療，即于放療開始時(shí)便予 TMZ 化療[150 mg/（m2·d），d1～5]，放療 第4周時(shí)給予 TMZ 第 2 周期化療[200 mg/（m2 ·d），d1～5]，計(jì)劃放療結(jié)束后間隔28 d，再繼續(xù)給予4～6周期常規(guī)TMZ治療[150 mg/（m2·d），d1～5，28 d 為 1 個(gè)治療周期]，化療中位周期數(shù)為5個(gè)周期。針對(duì)惡性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)達(dá)到組織病理診斷后，術(shù)后聯(lián)合放化療的患者，選擇方案PCV化療（環(huán)己亞硝脲 110 mg/m2，d1，口服；長春新堿 1.4 mg/m2，d8、d29，靜滴；甲基芐肼 60 mg/m2，d8～21，口服）來對(duì)腫瘤生長進(jìn)行控制。見表2。

表2 患者術(shù)后不同綜合治療方式的選擇[n（%）]

1.4 療效及安全性評(píng)價(jià)

筆者按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]（RECIST）評(píng)價(jià)近期客觀療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、病變進(jìn)展（PD）、客觀有效率（RR）、疾病控制率（DCR），RR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。于治療后2個(gè)月觀察腫瘤病灶變化情況，評(píng)價(jià)1～3年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)情況，同時(shí)觀察患者中位無疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）。用KPS評(píng)分法[2]評(píng)估患者的生活質(zhì)量（QOL）。毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)[3]分為0～Ⅳ度，同時(shí)密切觀察患者晚期的放療副反應(yīng)。

1.5 隨訪觀察

所有病例隨訪頻率為1次/月，按照治療時(shí)間不同，分別隨訪12～36個(gè)月，末次隨訪截至2012年1月。患者均于治療前行頭顱增強(qiáng)MRI掃描，患者完成相應(yīng)治療計(jì)劃后每月返院復(fù)查，根據(jù)影像學(xué)改變和患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果，進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，同時(shí)評(píng)價(jià)放射治療后毒性反應(yīng)和患者耐受情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 16.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)后不同治療方式與治療效果評(píng)價(jià)

所有患者均完成放射計(jì)劃治療，出院1個(gè)月后復(fù)查MRI，結(jié)合神經(jīng)功能檢查情況分析，其中CR 75例，PR 14例，SD 13例，PD 7例，RR 為81.6%，DCR 為 93.6%。見表3。另外根據(jù)隨訪結(jié)果，可觀察到的50 位患者TTP為14個(gè)月，有34 位患者因惡性腫瘤晚期，病灶多數(shù)不限于一個(gè)腦葉，深入破壞腦組織，腫瘤累及雙側(cè)延髓、腦干，最終因呼吸循環(huán)衰竭，疾病進(jìn)展而死亡，其余25例患者仍在TTP和生存時(shí)間的觀察中。計(jì)算目前能觀察到的75例患者1、2、3年生存率分別為68.8%、40.9%、30.2%。

2.2 患者術(shù)后綜合治療不良反應(yīng)結(jié)果

腫瘤患者的生存質(zhì)量主要包括KPS評(píng)分、體質(zhì)量、主要癥狀、疼痛等幾個(gè)方面。在本次研究中，患者生活質(zhì)量明顯提高，其中有47例生活質(zhì)量改善，28例生活質(zhì)量穩(wěn)定，生活可基本自理。QOL改善穩(wěn)定率達(dá)到68.8%。使用毒性藥物的患者，主要不良反應(yīng)主要有血小板減少、中性粒細(xì)胞下降和輕度肝功能損害等。多數(shù)患者均能較好耐受，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表3 患者術(shù)后不同治療方式與治療效果評(píng)價(jià)[n（%）]

腦水腫是常規(guī)放療的最常見不良反應(yīng)，嚴(yán)重腦水腫可引發(fā)腦疝而死亡。治療前14例患者有顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，給予甘露醇降低顱內(nèi)壓，甲鈷胺改善放化療引起的造血功能損害及神經(jīng)傷害，給予神經(jīng)生長因子、神經(jīng)肽等營養(yǎng)神經(jīng)藥物促神經(jīng)的生長修復(fù)，患者頭痛、惡心嘔吐均有不同程度減輕，精神狀態(tài)有明顯改善。另有34例患者治療后復(fù)查MRI檢查證實(shí)為放療導(dǎo)致的晚期放射性腦損傷，發(fā)生率為31.2%。見表4。

表4 患者術(shù)后綜合治療的不良反應(yīng)[n（%）]

3 討論

世界衛(wèi)生組織有報(bào)告顯示惡性膠質(zhì)瘤是青年腫瘤患者的第2 位死亡原因，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后最差的腫瘤之一。腦膠質(zhì)瘤多緩慢發(fā)病，臨床癥狀一般首先表現(xiàn)為頭痛、復(fù)視等顱內(nèi)壓增高癥狀；也可表現(xiàn)出神經(jīng)功能缺失等腦組織受侵犯的癥候。由于腦膠質(zhì)瘤無包膜以及具有浸潤性生長的生物學(xué)特性，所以與正常周邊組織無明確邊界，腫瘤切除術(shù)能幫助我們明確病理診斷，緩解顱內(nèi)高壓癥狀，但是術(shù)后原發(fā)部位仍有腫瘤殘存，因此手術(shù)治療后多數(shù)需要配合放療或藥物治療等綜合療法。

隨著醫(yī)學(xué)放療設(shè)備的日新月異，放療早已成為膠質(zhì)瘤術(shù)后必需的治療選擇。各種類型的膠質(zhì)瘤對(duì)射線的敏感性依次為髓母細(xì)胞瘤、少枝膠質(zhì)瘤、室管膜瘤等。三維適形放療由于放射線的分布形狀可以與靶區(qū)形狀一致，放射劑量集中在病變靶區(qū)內(nèi)，而控制周圍正常組織的受量，有效地降低了放射治療的合并癥[4]。另外，鑒于腫瘤多在原腫瘤部位邊緣2 cm范圍內(nèi)復(fù)發(fā)，放射治療照射野也與這一范圍吻合。放射計(jì)劃應(yīng)主要參照術(shù)前的MRI影像資料，實(shí)施個(gè)體化的治療計(jì)劃。筆者發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)距離照射的射線劑量在一定范圍內(nèi)與療效有相關(guān)性。惡性的膠質(zhì)瘤的病人接受60 Gy劑量與50 Gy劑量比較，其TTP要長2個(gè)月以上。

膠質(zhì)瘤術(shù)后聯(lián)合放療，不僅可有效延長單純手術(shù)患者的TTP，并能顯著提升患者的自主活動(dòng)能力。然而膠質(zhì)瘤放療出現(xiàn)放射性腦損傷也是不可避免的，其通常的不良轉(zhuǎn)歸表現(xiàn)為殘留的腫瘤組織復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者是由放療照射引起的放射性腦水腫，甚至腦功能退化。在監(jiān)測(cè)放療副反應(yīng)時(shí)，臨床上常采用磁共振波譜法對(duì)放射性腦損傷與膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)引起的并發(fā)癥進(jìn)行鑒別，并在放療期間及時(shí)給予脫水藥物以緩解放射性水腫反應(yīng)[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療后輔助化療也是一種有效的綜合治療方式，Mineo等[6]研究結(jié)果顯示，惡性膠質(zhì)瘤未手術(shù)組采用的三維適形放療結(jié)合化療的效果優(yōu)于腫瘤的部分切除加放療，而本研究中大部分患者采用手術(shù)切除，術(shù)后放化療，也收到較好的治療效果（P<0.05）。考慮可能與腫瘤分級(jí)不同有關(guān)，因此建議在1～2 級(jí)的膠質(zhì)瘤瘤患者，及早行完全腫瘤切除術(shù)，后采用三維適形治療聯(lián)合化療能較好抑制殘留腫瘤細(xì)胞生長。

由于腦血流量為全身血流量的1/5，不容易形成化療藥物高濃度環(huán)境。近幾年采用TMZ膠囊，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度[7]。林志雄等[8]研究TMZ能使聯(lián)合放療的患者生存率明顯提高。本研究中結(jié)果證實(shí)，放化療同步局部控制率更好，與術(shù)后單純放療患者比較，RR與DCR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

另外，在本研究中，筆者觀察到惡性膠質(zhì)瘤同種病理類型的不同患者，可能由于膠質(zhì)瘤中某些遺傳特征的改變，導(dǎo)致了對(duì)同一化療方案不同的敏感性。有分子診斷學(xué)研究報(bào)道，根據(jù)檢測(cè)腫瘤組織中甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的表達(dá)，選擇化療藥物能增加有效性。Reardon等[9]的研究結(jié)果顯示：由于MGMT陽性介導(dǎo)的耐藥因素的患者，不宜用亞硝脲類藥物化療。林志雄等[8]認(rèn)為在進(jìn)行TMZ化療前，監(jiān)測(cè)患者M(jìn)GMT表達(dá)水平，對(duì)于個(gè)體化治療方案的選擇有指導(dǎo)意義。

綜上所述，惡性膠質(zhì)瘤采用術(shù)后放化療，以及分子靶向藥物等都取得一定的治療效果，但手術(shù)、放化療仍為主要手段，本次回顧性分析發(fā)現(xiàn)最大范圍地行腫瘤切除手術(shù)，同時(shí)接受正規(guī)的放療和化療是理想的治療方式，能真正實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的個(gè)體化的綜合治療，更好地改觀膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。

[1] Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline（version1.1）[J].Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[2] 張?zhí)鞚桑旃猬|.腫瘤學(xué)[M].下冊(cè).北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：2925-2936.

[3] Miller AB，Hoogstraten B，Staqvet M，et al.Reporting results of cancer treatment[J].Cancer，1981，7（1）：207-214.

[4] 高媛.顱內(nèi)腫瘤三維適形放療病人的臨床護(hù)理[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2005，20（1）：399-400.

[5] 楊丹，岳曉琳，張晶，等.腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的鑒別診斷[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2010，24（2）：120-122.

[6] Mineo JF，Bordron A，Baroncini M，et al.Prognosis factors of survival time in patients with glioblastoma multiforme：a multivariate analysis of 340 patients[J].ACTa Neurochir（Wien），2007，149（3）：245-252.

[7] Hegi ME，Diserens AC，Gorlia T，et al.MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma [J].N Engl J Med，2005，352（10）：997-1003.

[8] 林志雄，譚淑蓮，周愛萍，等.影響替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤效果的非病理級(jí)別因素初步探討[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2008，8（5）：437-441.

[9] Reardon DA，Rich JN，F(xiàn)riedman HS，et al.Resent advances in the treatment of malignant astrocytoma [J].J Clin Oncol，2006，24 （8）：1253-1265.