GP或TP化療聯合熱療治療非小細胞肺癌的系統評價

米登海 李征 楊克虎 曹農 田金徽 馬彬

肺癌是嚴重危害人類健康的疾病，據2008年全球最新統計數據[1]顯示，肺癌的發病率和死亡率在男性腫瘤患者中均居首位，女性患者中肺癌發病率在腫瘤中排第四位，病死率在腫瘤中排第二位；肺癌在所有疾病中所占比例為13%（1,600萬），死亡人數在所有疾病中所占比例為18%（1,400萬）。在中國肺癌是患病率和死亡率最高的腫瘤病種，而其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占全部肺癌病例的80%左右。

臨床I期-II期NSCLC患者手術治療的5年生存率約為40%，70%以上患者在初診時已錯過手術時機，所以非手術的其它治療手段非常重要。目前多種治療模式均在探討中，化療是治療中晚期肺癌的重要方法之一，聯合化療已成為延長生存期、改善生活質量的重要手段，但其療效仍不甚理想且毒副作用較大。如何提高化療療效并降低毒副反應是亟待解決的臨床問題。

近年來腫瘤熱療學發展迅速，柳葉刀的1篇綜述[2]充分肯定了熱療在腫瘤治療中的價值并詳細介紹了熱療的臨床應用。腫瘤熱療是腫瘤綜合治療的一種重要手段，大量研究表明化療聯合熱療有明顯的互補協同增效的作用，化療與熱療聯合療法治療NSCLC可以延長患者生存時間并提高患者生活質量。理論與臨床實踐都表明化療聯合熱療有良好的應用前景，但目前對該治療模式尚缺乏相關系統評價的指導。本研究旨在評價化療聯合熱療對比單純化療治療NSCLC的療效和安全性，以期為臨床實踐與研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗，無論是否隱藏或采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對象 確診為NSCLC且不宜手術的中晚期患者。

1.1.3 干預措施 GP方案（吉西他濱+順鉑，GEM+DDP）或TP方案（紫杉醇+順鉑，TAX+DDP）全身化療聯合熱療與單純全身化療對比，每個隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）中試驗組與對照組之間所用化療方案完全相同。熱療是指利用物理方法（如熱療儀）來實施加熱，使腫瘤組織達到特定的溫度范圍（目標溫度一般為41oC-43oC）并維持一定時間，利用腫瘤熱效應并常配合放化療協同來殺滅癌細胞，從而抑制和預防腫瘤復發、轉移的治療方法。

1.1.4 測量指標 ①遠期療效：生存率；②近期療效：完全緩解、部分緩解、總有效率、癥狀改善率、生活質量改善率；③毒副反應：并發癥及不良反應發生率。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索詞 中文檢索詞為（非小細胞肺癌）AND（化療）AND（熱療）AND（隨機對照試驗），英文檢索詞為（non-small cell lung cancer）AND（chemotherapy）AND（thermotherapy）AND（randomized controlled trial）。

1.2.2 檢索策略 檢索分目標疾病和干預措施兩個組面，每個組面的檢索均采用主題檢索與非主題檢索相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定，檢索詞根據具體數據庫進行調整，隨機對照試驗的檢索參照Cochrane系統評價手冊推薦的檢索策略。為提高查全率同時從相關文獻（尤其是相關綜述）的參考文獻中進行追溯查找。

1.2.3 計算機檢索 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）和數字化期刊全文數據庫（Wan-Fang），為盡量避免發表偏倚，同時檢索會議論文及學位論文等灰色文獻數據庫，收集所有化療聯合熱療治療NSCLC的隨機對照試驗，檢索時限為各數據庫建庫起至2012年5月21日，檢索語種不限。

1.2.4 其它檢索 手檢化療聯合熱療治療NSCLC的相關文獻以及相關文獻的參考文獻，并用Google Scholar、Medical Martix等搜索引擎在互聯網上查找相關的文獻。同時與本領域的專家、相關文獻的通訊作者等聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。

1.3 文獻篩選和資料提取 文獻篩選和資料提取由2位研究員獨立操作并交叉核對。根據預先制定的納入排除標準篩選文獻，閱讀所獲文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，進一步確定是否符合納入標準。交叉核對納入文獻的結果，對是否納入而有分歧的文獻，通過討論并由第3位研究員決定是否納入。

對符合標準納入的文獻進行資料提取，填寫資料提取表。提取資料包括：題目、作者、發表日期、文獻來源等一般資料；入選標準和樣本量，抽樣和分組的方法，研究對象的基本資料，研究的條件，干預的內容，測量指標，隨訪持續時間，病例失訪率和失訪的原因，統計學方法，生存率，完全緩解，部分緩解，總有效率，癥狀改善率，生活質量改善率，相關不良反應及并發癥的發生率等結局指標數據。資料提取過程如遇分歧，通過討論解決，對有分歧而難以確定的問題由第3位研究員進行裁定。缺乏的資料通過電話或郵件等方式與作者聯系進行補充。

1.4 文獻質量評價 結合本研究特點參考適當的標準進行質量評價：①隨機分配方法，即隨機序列的產生方法；②分配隱藏的實施情況；③基于結局指標的基線情況，是否具有良好的可比性；④是否采用了盲法；⑤納入研究結果數據的完整性，對失訪情況的報道。本文納入研究干預措施涉及熱療儀，對受試者和實施干預者的盲法難以實施，但是仍可以對結果測量者和統計分析人員施盲，以求盡可能避免偏倚。

1.5 統計方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1版軟件進行meta分析。本文對GP與TP方案獨立進行meta分析，并對其中同質性較好的指標進行合并。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。如各研究間有統計學同質性（P＞0.1, I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；如各研究間存在統計學異質性（P＜0.1, I2＞50%），分析其異質性來源，根據可能導致異質性的因素進行亞組分析，當亞組內各研究之間及亞組間有足夠相似性時（亞組P＞0.1,I2＜50%）則用固定效應模型做meta分析，若納入研究各亞組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。如兩組間異質性過大，則采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 見圖1。初檢出相關文獻248篇，通過Endnote文獻管理軟件去重68篇；通過閱讀題目與摘要排除115篇，初步納入文獻65篇并閱讀全文；精細閱讀全文后排除50篇，最終納入15項RCT，其中SCI英文文獻1篇，中文文獻14篇，共952例患者。

2.2 納入研究的一般情況和質量評價 最終納入15項RCT[3-17]，各研究的試驗組和對照組中患者年齡、性別、臨床分期等差異無統計學意義，組間基線一致，符合納入標準，具有良好的可比性。納入肺癌患者均為中晚期，大部分研究納入病例卡氏評分均在60分以上，預計生存期在3個月以上。僅有2項研究報告了隨機序列的產生方法，所有研究均未報告隨機分配隱藏的實施情況，有2項研究的失訪情況不清楚。納入研究的特征和質量評價見表1。

2.3 療效與安全性分析結果

圖 1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Selection of trials

2.3.1 療效meta分析比較結果 GP化療聯合熱療對比單純GP化療的meta分析結果顯示，總有效率、生活質量改善率、癥狀改善率、1年和2年生存率在各研究間的同質性較好（P＞0.1, I2＜50%），均采用固定效應模型，熱化組的總有效率、生活質量改善率、癥狀改善率、1年和2年生存率均好于單化組，其中總有效率、生活質量改善率和癥狀改善率差異均有統計學意義（P＜0.05）；1年和2年生存率的差異無統計學意義（P＞0.05），尚需增大樣本量進一步驗證（圖2，圖3，表2）。

TP化療聯合熱療對比單純TP化療的meta分析結果顯示，總有效率、生活質量改善率、1年和2年生存率在各研究間的同質性較好（P＞0.1, I2＜50%），均采用固定效應模型，熱化組的總有效率、生活質量改善率、1年和2年生存率均好于單化組，且其差異均有統計學意義（P＜0.05）（圖2，圖3，表3）。

對GP與TP方案亞組間同質性較好（P＞0.1, I2＜50%）的指標進行合并分析，meta分析結果顯示，熱化組的生活質量改善率、1年和2年生存率均好于單化組，且其差異均有統計學意義（P＜0.05）（圖2，圖3，表4）。在meta分析中去掉部分質量較差的研究數據做敏感性分析，結果未發生逆轉且變化較小，證明了meta分析結果的穩健性。

2.3.2 安全性meta分析比較結果 GP化療聯合熱療對比單純GP化療的meta分析結果顯示：骨髓抑制、胃腸反應、肝臟損害和腎臟損害在各研究間的同質性較好（P＞0.1,I2＜50%），均采用固定效應模型，熱化組與單化組的骨髓抑制、胃腸反應、肝臟損害和腎臟損害發生率差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。3項GP方案的研究[10,16,17]報道了熱療中因操作不到位而導致皮膚燙傷，但均報道對癥處理后短期內痊愈，并不影響治療進行。

TP化療聯合熱療對比單純TP化療的meta分析結果顯示：骨髓抑制、胃腸反應、腹瀉和神經毒性在各研究間的同質性較好（P＞0.1, I2＜50%），均采用固定效應模型，熱化組與單化組的骨髓抑制、胃腸反應、腹瀉和神經毒性發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。3項TP方案的研究[9,13,15]報道了熱療中因操作不到位而導致皮膚燙傷，但均報道對癥處理后短期內痊愈，對皮膚燙傷已能較好地預防和治療。

對GP與TP方案亞組間同質性較好（P＞0.1, I2＜50%）的指標進行合并分析，meta分析結果顯示熱化組與單化組的骨髓抑制、胃腸反應、肝腎損害以及腹瀉發生率的差異均無統計學意義（P＞0.05）（表4）。在meta分析中去掉部分質量較差的研究數據做敏感性分析，結果未發生逆轉且變化較小，證明了meta分析結果的穩健性。

2.3.3 發表性偏倚 在本文的meta分析中，熱化組對比單化組的總有效率在各文獻中均有報道，為全面反映納入研究的情況，最終采用總有效率指標來對納入文獻進行漏斗圖分析。漏斗圖（圖4）對稱性較好，提示存在發表偏倚的可能性較小。

表 1 納入研究的一般情況和質量評價Tab 1 Assessment characteristics and methodologic quality of included studies

圖 2 化療聯合熱療組與單獨化療組1年生存率比較的meta分析結果Fig 2 Meta analysis of 1-year survival rate for patients with NSCLC treated with Thermo-Chemotherapy and Chemotherapy alone. NSCLC: non-small cell lung cancer.

圖 3 化療聯合熱療組與單獨化療組2年生存率比較的meta分析結果Fig 3 Meta analysis of 2-year survival rate for patients with NSCLC treated with Thermo-Chemotherapy and Chemotherapy alone

3 討論

3.1 本系統評價及納入研究的局限性 此次研究的局限性：①除1篇SCI的高質量外文文獻外，其余中文文獻質量一般，限制了本文的證據強度；②各研究間干預措施不盡相同，可能會對結果有一定影響；③生存率及安全性指標的總樣本量尚顯不足，尚無法對熱化聯合模式治療NSCLC的長期療效和安全性做出非常確定的評價。

系統評價不僅應對現有的臨床試驗分析評價以指導臨床，而且應對未來相關臨床研究提出方向性的指導。本文納入研究的局限性及對以后相關研究的建議：①本文納入的15項研究，大部分未對隨機細節和盲法的實施情況進行報道，希望以后的研究能詳細描述隨機序列產生方法和隨機分配隱藏以及盲法的實施情況；②各RCT的診治和安全性評價標準不統一，希望以后的研究能控制可能產生偏倚的各種情況，以提高相關研究的準確性并有利于對該方面臨床試驗結果的評價；③大部分納入研究缺乏遠期療效和安全性指標的報告，且全部缺乏經濟學指標的報道，建議以后的臨床試驗加強對遠期療效和安全性指標的觀測和記錄，并收集相關的經濟學數據，以實現對熱化療聯合療法的全面評價。

表 2 熱化組（GP化療聯合熱療）與單獨化療組（GP化療）療效與安全性比較的meta分析Tab 2 Meta analysis of efficacy and safety for patients with NSCLC treated with GP Thermo-Chemotherapy and GP Chemotherapy alone

表 3 熱化組（TP化療聯合熱療）與單獨化療組（TP化療）療效比較的meta分析Tab 3 Meta analysis of efficacy and safety for patients with NSCLC treated with TP Thermo-Chemotherapy and TP Chemotherapy alone

3.2 熱化聯合的療效及安全性分析 肺癌的發病率和死亡率均在不斷上升，而其中80%以上為NSCLC，大部分患者被診斷時已為中晚期，不適合手術治療。非手術的治療模式均在探討中，而化療聯合熱療在理論與臨床實踐中都顯示出良好的應用前景。熱化聯合治療并非熱療和化療的簡單相加，而是可以相互協同互補增效，理論上較單純化療具有非常明顯的優勢，能提高化療療效并能降低化療的毒副反應。

表 4 化療聯合熱療組與單獨化療組療效與安全性比較的meta分析Tab 4 Meta analysis of efficacy and safety for patients with NSCLC treated with Thermo-Chemotherapy and Chemotherapy alone

圖 4 漏斗圖分析Fig 4 Funnel plot analysis

以鉑類為基礎聯合第三代化療藥物的兩藥方案已成為治療中晚期NSCLC的標準一線方案，吉西他濱（GEM）、紫杉醇（TAX）和長春瑞濱（NVB）是治療肺癌的一線藥物，它們分別與順鉑聯合治療中晚期NSCLC療效確切[18]。國內外多中心隨機對照臨床研究[19-21]表明，GEM、TAX、NVB分別與DDP聯合治療中晚期NSCLC的有效率為30.0%-44.4%，中位生存期為11個月-17個月，1年生存率為35.0%-61.0%，差異均無統計學意義。研究小組已完成了對NP方案熱化療的meta分析[22]，本文則探討了GP與TP方案熱化療的臨床價值。

吉西他濱（GEM）是治療NSCLC較為有效的藥物之一，主要作用于DNA合成期（S期），也可以阻止細胞由G1期向S期轉化，是細胞周期特異性藥物，可以完全抑制DNA鏈繼續延長從而引起細胞凋亡[23]。紫杉醇是一種新型植物性抗腫瘤藥物，主要作用于癌細胞的微管蛋白系統。該藥通過促進微管蛋白聚合并抑制其解聚，使細胞分裂停止于G2/M期，從而阻止了腫瘤細胞的增殖。而順鉑（DDP）是細胞周期非特異性藥物，可作用于細胞周期的任一時相。目前，以鉑類為基礎聯合吉西他濱或紫杉醇的兩藥化療方案已成為治療中晚期NSCLC的一線標準方案，對中晚期患者有利于控制病灶的擴散，有效改善臨床癥狀，提高生活質量，且毒副反應較輕，患者均能耐受。

熱化療協同抗癌機制：①熱化療有利于化療藥物進入癌細胞；②熱增加藥物與DNA交聯，增強對癌細胞的殺傷；③熱能抑制化療后癌細胞DNA的修復和合成以及耐藥基因表達，增加癌細胞對化療藥的敏感性，逆轉某些化療藥物耐藥[24]；④熱化療促使癌細胞凋亡發生；⑤對乏氧細胞和富氧細胞以及對腫瘤組織中心部位和周邊部位[25]，熱療和化療的抗癌有互補增效的作用。此外，局部熱療聯合全身化療兼顧局部治療與全身治療，在增強局部治療強度同時消滅遠處微轉移病灶，發揮協同抗腫瘤作用，提高療效，降低單用劑量從而減輕毒副作用，提高患者耐受性。

本系統評價結果顯示：GP或TP方案化療聯合熱療治療不宜手術的中晚期NSCLC患者，能提高近期療效和遠期生存率，改善癥狀和生活質量，毒副反應主要為化療所致，未見熱療引起的明顯不良反應，且熱療有降低化療毒副反應的趨勢。NP方案熱化療的meta分析[22]及本文GP和TP方案熱化療的meta分析都表明，化療聯合熱療是一種安全、合理、有效的治療方法，可以作為一線方案推薦臨床使用，使廣大患者從中獲益，但遠期療效有待于大樣本RCT進一步證實。

關于化療聯合熱療在臨床實踐中的具體實施操作還有很多尚待解決的問題。熱化聯合治療的時間順序尚無定論，但有實驗表明，當加熱與給藥同時進行時，對細胞的毒性作用最大，所以一般認為，同時治療的效果較強。熱療應當在腫瘤組織中藥物濃度達到最高時進行，對快速靜脈給藥而言，應在給藥完畢后立即進行熱療；對緩慢靜脈給藥而言，腫瘤中藥物濃度高峰在注射時的中間或后1/3段時出現，此時熱療最好[26]。此外，熱化療各自的方式和組配劑量以及如何在提高療效的同時進一步降低毒副反應，都是臨床研究中需要繼續探討的問題，希望在以后的臨床研究中能有較好的體現。總之，為獲得熱化療聯合治療NSCLC更為精確而全面的臨床療效和安全性以及經濟學評價以便更好地指導臨床決策，尚需進行更多設計、執行和報告均良好的高質量隨機對照試驗。

熱療作為并列于手術、放療和藥物的腫瘤療法，已在腫瘤的治療研究中廣泛展開，取得了令人鼓舞的成績，國內外大量相關的高質量循證研究都證實了腫瘤熱療的臨床價值[27-31]。然而目前熱療的臨床技術還并不成熟，還不能實現完美到位的熱療，以致影響了熱療的效果，甚至使人們對腫瘤熱療本身產生了懷疑。目標腫瘤部位的加熱如不經過嚴格的質量保證，并不總能如預期那樣達到令人滿意的療效。如何實現熱療的靶向治療和無損測溫、如何降低或消除熱耐受現象的影響以及熱劑量的選擇控制，都是決定熱療臨床效果的關鍵問題，也是目前熱療發展的瓶頸，希望在以后的基礎和臨床研究中能實現突破性進展。隨著現代科技的進步，相信熱療會在今后腫瘤的綜合治療中發揮更加重要的作用。