BRCA1：一種新的非小細胞肺癌放化療療效的預測基因

李敏 樊賽軍

肺癌是世界上嚴重影響人類健康的主要惡性腫瘤之一，在最新的全球癌癥統計中，肺癌的發病率和死亡率均居首位[1,2]。而我國也是肺癌的高發國家，近十年肺癌已占據男、女性惡性腫瘤發病率的第一位和第二位，其發病率和死亡率一直呈上升趨勢，排在癌癥死因第一位，并呈現年輕化的趨勢。而在所有癌癥患者中，約80%-85%的肺癌患者為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者。目前，由于缺乏有效的早期診斷方法，70%以上的NSCLC患者確診時已處于晚期，無法對其進行有效的根治性手術切除，而只能通過化學藥物治療（化療）或放射治療（放療）方法進行治療。但由于個體之間的差異性和放化療耐藥的產生，術后輔助放化療和晚期NSCLC患者的單獨放化療療效不盡人意。肺癌放化療治療敏感性和耐藥性的標志相關基因的研究和確定將可使肺癌治療更加個體化，從而提高放化療的療效、減少不必要的副反應。累積的臨床研究結果[3]表明，切除修復交叉互補基因1（excision repair cross complementation group 1, ERCC1）、核苷酸還原酶亞單位M1（ribonucleotide reductase subunit M1, RRM1）、胸苷合成酶（thymidylate synthetase, TS）、β-微管蛋白III（β-tubulin III)、DNA錯配修復基因（主要包括human mutL homolog 1, hMLH1; human mutL homolog 1, hMSH2）、乳癌易感基因1 （breast cancer susceptibility gene 1, BRCA1）、K-ras基因及表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）等分子標志物都可以作為預測NSCLC放化療敏感性、指導NSCLC患者個體化治療的指標。

BRCA1是一種具有遺傳傾向的乳腺癌和卵巢癌的易感基因，是第一個被發現的遺傳性乳腺癌易感基因[4]，并于1994年由Miki等[5]研究人員首次克隆獲得。BRCA1基因定位于人類染色體17q21，全長為117 kb[6]，編碼一個含有1,863個氨基酸、分子量為220 kDa的蛋白質[7]。研究[8]發現，BRCA1通過其的轉錄調節、磷酸化、泛素化等功能，與Cyclin B、p21、GADD45、Chk2、Rb、Chk1、14-3-3等分子作用來調控細胞周期進程；而通過其與DNA損傷相關基因如ATM、ATR、RAD51、RAD50、MRE11、NBS1、BRCA2等相互作用參與包括同源性重組、非同源末端粘連、核苷酸切除修復在內的DNA損傷修復的復雜過程中[9]。BRCA1還可以通過與MAPK4、c-Jun、Fas、caspase-9等作用來調節細胞凋亡。BRCA1可與微管蛋白相互作用而定位在中心體上，這表明BRCA1在有絲分裂復制的染色體精確分離的過程中起著直接的作用，從而在細胞周期檢驗點的調控中起著重要的作用[10]。另外，BRCA1還可以通過調節血管形成素-1（angiopoietin-1, ANG1）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor, GF）、雌激素受體（estrogen receptor, ER）等參與血管形成的調節，而ANG1與血管形成素-2（angiopoietin-2, ANG2）也是NSCLC的預后分子。

體外實驗研究發現，上調BRCA1的表達可提高卵巢癌SKOV-3細胞的順鉑抗性[11]，在乳腺癌HBL100細胞中下調BRCA1的表達水平可增加對順鉑的敏感性，并可導致腫瘤細胞對抗微管藥物的耐藥[12]。而將功能型BRCA1質粒轉入攜帶有畸變BRCA1基因的HCC1937乳腺癌細胞[13]同樣可以使細胞對順鉑的敏感性明顯降低，即抗性提高了20倍，而相反使細胞對包括紫杉醇和長春瑞濱在內的抗微管藥物敏感性提高了1,000倍-10,000倍[14]。這些研究[15]結果表明BRCA1影響腫瘤細胞對不同化療藥物的敏感性可能存在雙向調節的作用，所涉及的作用機制還需要做進一步的研究。

在2004年，Taron等[16]首次報道BRCA1 mRNA的表達水平與肺癌化療（即術前化療，臨床多應用以順鉑為基礎的化療方案）抗性相關，之后，關于BRCA1表達與肺癌化療療效的臨床性相關研究論文相繼發表。本文就目前BRCA1基因與肺癌放化療相關的研究結果做一簡要的介紹，旨在為BRCA1作為一新的臨床肺癌放化療靶向分子、放化療敏感性預測和治療的預后指標提供依據。

1 BRCA1與肺癌患者化療療效和生存的關系

1.1 BRCA1作為化療獨立的預測及預后因素 鉑類是NSCLC標準化療治療方案所必需的藥物之一。目前治療NSCLC的標準化療方案主要是以順鉑為基礎聯合第三代化療藥物（吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱等）組成的化療方案。鉑類藥物的作用機制主要是通過其與細胞核內的DNA相互結合，導致DNA鏈間或鏈內交聯，產生DNA單鏈和雙鏈的斷裂和損傷，抑制腫瘤細胞的分裂，從而導致細胞的死亡。核苷酸切除修復（nucleotide excision repair, NER）在順鉑引起的DNA損傷修復過程中起著非常重要的作用，參與該修復途徑的重要的基因和蛋白包括ERCC1、切除修復交叉互補基因2（exision repair crosscomplementing group 2, ERCC2）、BRCA1等。

Taron等[16]完成了第一篇針對BRCA1對接受新輔助化療的NSCLC患者化療療效及預后影響的回顧性臨床研究，在對55例接受吉西他濱-順鉑聯合（gemcitabine and cisplatin, GP）化療的IIb期-IIIb期NSCLC患者的肺癌樣本檢測BRCA1 mRNA表達情況時發現，與BRCA1中度表達（化療反應率為57.1%）和高表達患者（化療反應率為58.3%）相比，BRCA1低水平表達的NSCLC患者對GP化療的敏感程度有所增加（化療反應率為66.7%）。BRCA1低水平表達患者的輔助化療后手術完全切除率也高于BRCA1中度表達患者和高表達患者（分別為93.3%、78.6%、83.3%），并且BRCA1低水平表達患者也較中度和高表達患者采用肺葉切除術的治愈率更高，分別為73.3%、32.1%（P=0.005）和58.3%（P=0.2）。BRCA1低表達者的中位生存期（median survival time, MST）未達到，而 BRCA1中度表達和高表達患者的MST分別為37.8個月和12.7個月。最后，其研究還發現，BRCA1低表達患者死亡率比高表達者死亡率低（HR=0.294, 95%CI: 0.05-0.83,P=0.026）。這些研究結果和隨后的一些有關NSCLC患者輔助化療的臨床性研究結果[17-23,41,42]在不同程度上都表明，對接受含鉑類輔助化療治療的患者而言，BRCA1低水平表達或陰性表達的患者化療后的化療有效率、無病生存期（progression free survival, PFS）、總生存期均優于BRCA1高表達或陽性表達的患者（表1）。研究[24,25]也發現BRCA1蛋白的Ser1613Gly位點變異與鉑類藥物化療療效相關，雜合型和攜帶Gly變異基因的肺癌患者化療臨床療效及生存期都明顯高于野生型BRCA1的肺癌患者。Shang等[26]的研究也顯示，順鉑化療耐藥患者的BRCA1蛋白陽性水平明顯高于化療敏感的患者（分別為52.63%、26.83%，P＜0.05）。

表 1 BRCA1表達水平與非小細胞肺癌患者化療療效及預后相關性的臨床研究Tab 1 Summary of clinical study on the correlation of BRCA1 expression with prediction of chemotherapy response and prognosis in non-small cell lung cancer patients

表 1 BRCA1表達水平與非小細胞肺癌患者化療療效及預后相關性的臨床研究Tab 1 Summary of clinical study on the correlation of BRCA1 expression with prediction of chemotherapy response and prognosis in non-small cell lung cancer patients

Wang等[27]的一項體外細胞研究表明，BRCA1對化療敏感性的影響與化療藥物的種類有關，BRCA1表達水平與對順鉑的敏感性成負相關，但與對多西紫杉醇的敏感性呈正相關。Boukovinas等[28]通過檢測102例采取吉西他濱與多西紫杉醇聯合（gemcitabine and docetaxol, DG）一線化療的晚期NSCLC患者腫瘤組織中的BRCA1 mRNA水平與化療效果及預后的相關性，發現，BRCA1的表達與RRM1的表達呈明顯的相關性。而在最終參與預測及預后研究的96例患者中，BRCA1高水平表達患者較BRCA1中、低水平表達患者的化療反應率高（分別為58.6%、13.8%、27.6%，P=0.002）。而且，BRCA1高表達患者比BRCA1中和低表達患者的PFS（分別為5.5個月、3.6個月、3個月）和MST（分別為12.7個月、8.5個月、12 個月）長，但無明顯的統計學差異（P=0.25和P=0.37）。然而，BRCA1低水平表達的患者比BRCA1中、高水平表達患者進入二線化療之前的時間相對較長（分別為6.6個月、2.0個月、2.4個月，P=0.004）。同樣，另外一文獻報道[29]對131例采用多西紫杉醇聯合順鉑或吉西他濱治療的IIIb期、IV期的NSCLC患者其BRCA1表達情況與化療療效及預后相關性分析，發現了同樣的結果。在采用DG化療組中，BRCA1高表達患者的PFS遠長于BRCA1低表達患者（分別為6.2個月、3.5個月，P=0.013），但采用多西紫杉醇-順鉑聯合（docetaxol and cisplatin, DP）的化療患者則無明顯差異。Rosell等[30]對111例晚期NSCLC患者BRCA1 mRNA進行前瞻性的分組檢測，研究結果發現BRCA1低水平表達的患者接受GP方案，BRCA1中度表達的患者接受DP方案，而高水平表達的患者僅接受多西他賽單獨治療，結果三組患者的總生存期無明顯差異，但2年生存率分別為41.2%、15.6%和0，提示BRCA1低表達者預后較好。并且根據BRCA1表達水平進行的個體化治療療效也高于意向治療的療效。這些實驗結果表明盡管BRCA1高表達有利于多西紫杉醇等其它化療藥物的療效，但不利于順鉑的治療療效。

其它一些研究[31-33]也表明，無論是只采用手術切除治療還是術后予以采用順鉑的輔助化療，BRCA1低表達或陰性者其預后生存都優于BRCA1高表達或陽性者。這些研究結果表明，BRCA1低表達者其預后較好。但也有臨床研究[34-39]發現BRCA1基因與肺癌化療敏感性及預后無相關性，甚至與上所描述的結果和結論正好相反。對此，可能需要更多的樣本量相對較大的前瞻性臨床研究來做進一步探討。

1.2 BRCA1與其它生物標記分子聯合應用 除了BRCA1以外，其它一些基因和蛋白如β-微管蛋白III、ERCC1、ERCC1、EGFR等也都是目前肺癌治療的重要預測及預后分子或治療靶點。多項研究提示，單個基因的研究并不能準確判斷預后，聯合基因檢測能提高預測的準確性。

1.2.1 BRCA1與β-微管蛋白III聯合應用 Wan等[40]對采取紫杉醇-順鉑聯合（taxol and cisplatin, TP）化療的87例NSCLC患者根據BRCA1和β-微管蛋白III表達高低分成4組：A組（BRCA1、β-微管蛋白III低表達）、B組（BRCA1、β-微管蛋白III高表達）、C組（BRCA1高表達、β-微管蛋白III低表達）、D組（BRCA1低表達、β-微管蛋白III高表達），觀察近期療效，結果顯示，A組化療反應率（response rate, RR）（60.7%）明顯高于其它3組（34.8%, 9/19, 6/17）；而C組、D組RR雖高于B組，但差異無統計學意義。隨訪結果也顯示，A組MST、PFS明顯長于其它三組；而C組、D組MST、PFS雖長于B組，但差異無統計學意義，提示僅BRCA1、β-微管蛋白III均低表達的NSCLC患者才有可能是TP化療方案真正的靶向人群。

β-微管蛋白有7種異構體，其中僅有β-微管蛋白III表達與微管蛋白結合類藥物療效密切相關。β-微管蛋白III能降低微管蛋白的聚集速度，改變藥物與微管蛋白二聚體連接部位，導致微管動力學特性的改變，對抗紫杉類藥物導致的微管蛋白聚集，從而導致紫杉類藥物的敏感性降低，產生耐藥性。2011年的發表一篇meta分析研究[41]顯示，β-微管蛋白III低表達的晚期NSCLC患者對紫杉類化療藥療效明顯，其PFS、MST也明顯高于β-微管蛋白III高表達的患者，但在目前的研究中，β-微管蛋白III表達水平與長春堿類藥物療效關系不一致，似乎其對長春堿類藥物療效的預測不如對紫杉類明顯。

1.2.2 BRCA1、ERCC1、ERCC2基因多態性檢測聯合應用 Su等[25]通過采用TaqMan探針法對124例接受含鉑類藥物化療的晚期NSCLC患者的BRCA1 Ser1613Gly、ERCC1 Asn118Asn、ERCC2 Lys751Gln進行基因型分析，探討核苷酸切除修復系統（nucleotide excision repair, NER）的3個重要基因ERCC1、XPD和BRCA1的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）與晚期NSCLC患者鉑類藥物化療效果的相關性，結果發現，這三個基因多態存在一定的聯合作用，攜帶變異等位基因（ERCC1 T、ERCC2 Gln和BRCA1 Gly）的數目越多，化療臨床受益率越高（P=0.036），提示聯合分析多個基因的SNPs可能對指導化療藥物的選擇更有幫助。Wen等[42]用免疫組化方法檢測ERCC1、 BRCA1在89例手術完全切除并行含鉑輔助化療的IIIa-N2期NSCLC中的表達，回顧性分析ERCC1和BRCA1的表達與臨床、病理各因素及患者預后的關系。結果發現，ERCC1和BRCA1的表達與鉑類化療明顯相關，表達陰性者在含鉑化療組有更長的無瘤生存期（P＜0.001, P=0.022）和總生存期（P＜0.001, P=0.009）。依據2個指標的表達水平分為4組：ERCC1和BRCA1表達均陰性；ERCC1表達陽性，BRCA1表達陰性；ERCC1表達陰性，BRCA1表達陽性；ERCC1和BRCA1表達均陽性。生存分析結果發現，ERCC1和BRCA1表達均為陰性時，患者的無瘤生存期及總生存期均優于其它組，P＜0.001；ERCC1和BRCA1表達均為陽性時，患者的無瘤生存期及總生存期最短。Papadaki等[43]的臨床研究結果得出了與此一致的結論。

ERCC1和ERCC2是核苷酸切除修復過程中密切相關的兩個基因，ERCC2基因產物具有5’-3’DNA解旋酶活性，可以解開損傷部位的DNA雙鏈；然后ERCC1與著色性干皮病基因F（xeroderma pigmentosum goup F, XPF）形成的異源二聚體（具有5’核酸內切酶活性）可以在損傷位點15個-24個核苷酸處切開DNA單鏈，去除損傷的DNA片段。最新發表的一篇關于ERCC1、ERCC2基因多態性與接受含鉑化療的NSCLC患者的預測價值的meta分析綜述性研究[44]總結發現，ERCC1 C118T基因多態性與NSCLC對順鉑類化療的敏感性有明顯的關系。

1.2.3 BRCA1與RRM1表達水平檢測聯合應用 RRM1是核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase, RR）亞單位M1，核糖核苷酸還原成脫氧核糖核苷酸是DNA合成的重要步驟，吉西他濱是核苷酸還原酶的競爭性抑制劑，通過競爭影響DNA的合成而起到殺傷腫瘤的目的。目前已有研究[45]發現，RRM1低表達或陰性表達預示著采用含吉西他濱化療方案晚期NSCLC患者更高的RR和較好的預后。Boukovinas等[28]在研究中將采用吉西他濱-多西紫杉醇一線化療的患者根據其PFS長短與BRCA1、RRM1表達將患者分為3組。結果發現，24例患者處于低風險組（中表達BRCA1+低表達RRM1，高表達BRCA1+低表達RRM1，高表達BRCA1+中表達RRM1），42例患者處于中風險組（低表達BRCA1+低表達RRM1，中表達BRCA1+高表達RRM1，高表達BRCA1+高表達RRM1），30例患者處于高風險組（低表達BRCA1+中表達RRM1，中表達BRCA1+中表達RRM1，低表達BRCA1+高表達RRM1），即中、高水平表達BRCA1，低、中水平表達RRM1對DG化療方案預后較好，可能其中BRCA1預測了多西紫杉醇的療效，而 RRM1預測了吉西他濱的療效。

1.2.4 ERCC1、BRCA1和RRM1蛋白聯合表達與化療有效率的關系 Mo等[21]的研究表明，當將BRCA1作為單獨指標時，BRCA1陰性表達組40例NSCLC患者，化療有效者23例，含鉑化療反應率為57.5%，而BRCA1陽性表達組40例患者中，化療有效患者則只有12例，有效率為30%（P＜0.05）。BRCA1、ERCC1、RRM1三個指標均陰性15例患者中，化療有效10例，有效率則為66.7%，而在3個指標均陽性的22例患者，化療有效2例，有效率為31.8%。顯然，ERCC1、BRCA1和RRM1三個指標均陰性患者的化療有效率明顯高于均陽性者（χ2=4.316,P＜0.05）。Sun等[32]的研究發現，77例NSCLC組織中，BRCA1和ERCC1、BRCA1和EGFR之間的表達呈正相關（rs=0.823, P＜0.01; rs=0.583, P＜0.01）。Gu等[46]的研究也發現，110例NSCLC患者中，ERCC1及BRCA1的表達均為陽性者53例，均為陰性者16例，ERCC1與BRCA1表達強度間呈明顯正相關（r=0.264, P＜0.01）。

1.2.5 EGFR突變與BRCA1、RAP80表達水平檢測聯合應用EGFR是目前腫瘤治療的重要靶點。EGFR是一細胞膜表面的糖蛋白受體，為原癌基因c-erbB1編碼表達的產物，并具有酪氨酸激酶活性。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼與厄洛替尼是目前肺癌重要的分子靶向治療藥物，但臨床研究發現，僅攜帶EGFR激活突變的患者應用EGFR-TKIs有著比較好的治療反應。

Rosell等[30]對123例已轉移的NSCLC患者根據其EGFR、BRCA1表達情況實行個體化化療治療，其中，攜帶EGFR突變的12例患者接受厄洛替尼治療，其他未攜帶EGFR患者則根據BRCA1表達情況選擇化療方案：BRCA1低表達者采用吉非替尼-順鉑化療，BRCA1中表達者采用DP化療，BRCA1高表達者采用多西紫杉醇單獨化療。研究結果發現，EGFR突變患者、BRCA1低、中和高表達患者的化療反應率分別為90%、25%、45.7%和41.9%。而意向治療組（即隨機治療組），EGFR突變組、BRCA1低、中和高表達組患者的化療反應率分別為75%、21.1%、40%和39.4%。EGFR突變組的生存中值未達到，但已超過了28個月，與BRCA1低、中和高表達組的患者生存中值10個月形成了對比。EGFR突變組患者的兩年生存率為73.3%，BRCA1表達組所有患者的2年生存率為26.7%。在11例BRCA1與RAP80均低表達的患者中，其預后結果與EGFR突變組相持平，生存中值未達到，而無病生存期則為14個月。這些數據表明聯合檢測BRCA1與RAP80的表達水平可能比BRCA1與RAP80單獨作為診斷指標對預測肺癌化療更有意義。由于ERCC1、BRCA1表達情況與鉑類藥物敏感性相關，而RRM1表達水平與吉西他濱藥物敏感性相聯系，因而，我們認為，應用BRCA1、RRM1與ERCC1聯合分析來預測患者對吉西他濱-順鉑聯合化療療效與預后可能會更有價值。

表 2 BRCA1在NSCLC組織及癌旁組織中表達差異的研究Tab 2 Expression of BRCA1 in NSCLC tissues and adjacent non-tumor tissues

2 BRCA1在肺癌及癌旁組織中的表達

Chen等[33]的研究發現，通過16例NSCLC癌組織和相應的16例癌旁組織的比較，BRCA1在肺癌組織中的表達明顯高于癌旁組織，且BRCA1 mRNA表達量（相對于β-actin）也高于癌旁正常組織，分別為0.98×10-3和0.29×10-3（P=0.012）。Sun等[32]也獲得了同樣的研究結果。Yang等[47]的研究也顯示，NSCLC腫瘤組織中BRCA1陽性率（60.87%, 70/115）明顯高于癌旁組織的陽性率（15.38%, 10/65）。但Han等[48]的研究得出了相反的結論，BRCA1在NSCLC肺癌組織中的表達低于癌旁組織，表達陽性率分別為71.9%（23/32）和95.8%（23/24）。這些研究結果總結在表2。BRCA1在肺癌組織和正常肺組織中的表達差異可能還需要樣本量相對較大的臨床性研究做進一步的研究。

3 BRCA1與肺癌轉移

目前有關BRCA1與腫瘤轉移的研究，結論未達成統一。例如有些研究[47,49,50]表明BRCA1的表達情況與肺癌轉移無關，但Han等[48]的研究比較13例無淋巴結轉移和19例有淋巴結轉移的NSCLC發現，BRCA1陽性表達在無淋巴結轉移的肺癌組織中明顯高于有淋巴結轉移的肺癌組織，分別為76.9%和31.6%（P＜0.05）。

4 新輔助化療對BRCA1表達的影響

肺癌的新輔助化療是1981年SkarinFrei首先倡導的，其定義為在局部治療前的細胞減量治療，是手術與化療相結合的另一種形式，與輔助化療相比，新輔助化療就是將全身治療提前至局部治療之前進行。近年來新輔助化療在眾多基礎研究及臨床實踐中已經顯示出了優越性，認為可以提高腫瘤切除率、無瘤生存率和總生存率。但新輔助化療對術后化療腫瘤耐藥性的影響往往被忽視。而聯合檢測兩者在肺癌新輔助化療前后的表達情況目前僅發現1例報道。Gu等[46]通過免疫組化PV二步法檢測110例NSCLC（50例術前行新輔助化療，60例行常規手術而術前未經化療）腫瘤組織中ERCC1和BRCA1的表達。結果發現，新輔助化療組ERCC1和BRCA1總陽性表達率分別為68.00%和80.00%，單純手術組為51.67%和70.00%，兩者之間具有統計學差異（μ=-2.365和-3.011，P＜0.05）。這些研究表明新輔助化療可以誘導NSCLC組織中ERCC1和BRCA1的表達，從而影響腫瘤對順鉑化療的敏感性，在腫瘤化療中應予重視和進一步的研究。因此，臨床上應該嚴格選擇新輔助化療的適用對象，以免影響患者術后化療的效果。同時，對應用新輔助化療的患者，可通過檢測ERCC1和BRCA1在新輔助化療后的表達水平，了解腫瘤對鉑類藥物敏感性的情況，對新輔助化療后兩者明顯升高的患者，術后輔助化療可以選擇非鉑的化療方案，以提高和明確化療的療效。

5 BRCA1與肺癌放射敏感性

有關BRCA1與肺癌放射敏感性的研究目前除了筆者所在的研究室最近發表了相關一篇論文外，國內外還未見報道。筆者所在的研究室的研究[51]發現，肺癌細胞的內源性BRCA1的表達水平與細胞的放射敏感性成負相關，BRCA1高表達的肺癌細胞放射敏感性比BRCA1低表達的肺癌細胞放射敏感性低。而且，采用人為的BRCA1表達質粒轉染方法提高肺癌細胞中BRCA1表達水平可以降低細胞的放射敏感性，而采用siRNA轉染方法降低BRCA1的表達水平則可以明顯提高細胞的放射敏感性。而且，我們未發表的研究結果也證實在異體肺癌移植動物中，BRCA1高表達的移植腫瘤確實比BRCA1低表達的移植腫瘤的放射治療療效要差。這些研究說明BRCA1也可能是肺癌細胞放射治療敏感性的重要指標，改變肺癌細胞中BRCA1的表達水平可以調節肺癌細胞的放射敏感性。

6 結論

綜上所述，BRCA1可以作為肺癌放化療療效的重要臨床診斷和預后指標，特別是結合其它的肺癌分子指標將為肺癌放化療的個體化治療方案的制定提供有效的參考。而且BRCA1基因治療的研究和發展也毫無疑問為提高肺癌放化療的療效提供了一個新的輔助治療手段。為此，許多相關的科學問題還需要我們做更深入的研究和探討。例如：BRCA1的表達水平與肺癌化療的療效高低和預后是否與臨床肺癌的類型有著密切的關系，而只是在NSCLC？如何采用模擬體內腫瘤生長的體外肺癌細胞模型明確改變BRCA1的表達水平對哪些化療藥物的療效有著明顯的影響？是否像體外實驗結果那樣，BRCA1的表達水平與肺癌放療是否也存在一定的關系？BRCA1調節肺癌放化療敏感性和療效的作用作用機制何在？是否與BRCA1參與DNA損傷修復有關？等等。我們相信包括BRCA1在內的診斷靶分子和靶蛋白的研究深入和臨床實際應用將為肺癌放化療治療療效的提高提供新的基礎和保障。