序貫療法在根除幽門螺桿菌的臨床療效評價

蔣桂芳

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,Hp）在我國人群中感染率超過 50%，Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍等密切相關。Hp及其作用機制的發現，通過根除Hp感染就能使消化性潰瘍從一個難以治愈反復發作的疾病變成采用抗生素和抑酸劑就可治愈的疾病，被譽為消化病學研究領域里程碑式的革命。流行病學研究發現Hp是胃腺癌、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的危險因子，1994年WHO的癌癥研究機構正式將Hp感染列入了胃癌的Ⅰ類致癌因子。Hp耐藥病株的發生是導致根除治療失敗最主要原因。而抗生素治療后患者胃黏膜中形成大量球形Hp，球形Hp對抗生素的不敏感，也是治療失敗的重要原因。口腔Hp感染，人群衛生條件差，以及不規范的治療是導致Hp根除失敗和反復感染的重要原因[1]。因此除了嚴格掌握Hp根除的適應證、規范治療方案和療程、聯合用藥以避免耐藥病株的產生外，尋找根治 Hp的新方法和新藥也是根除 Hp研究的新思路。序貫療法也稱為 10日療法，前 5日為PPI+阿莫西林，后5日為PPI+克拉霉素+甲硝唑和（或）替硝唑。本研究采用序貫療法觀察對70例Hp感染患者的根治效果，臨床提供更為理想的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院消化內科 2010年 3月至2011年11月篩選的70例符合條件的患者為本次研究的對象，按入選時間隨機分到序貫治療組和對照組（n=35），兩組患者的年齡、性別、Hp感染方面無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。納入方法：①經實驗室方法檢查確定的Hp感染患者；②無消化性潰瘍嚴重并發癥，1個月內未經過PPI、鉍劑或抗生素治療；③年齡18～70歲，非妊娠、哺乳期婦女；④無青霉素過敏史，無嚴重的臟器功能損害；⑤患者同意本次試驗并了解根除治療可能的不良反應。

1.2 診斷方法 胃鏡快速尿素酶試驗和（或）胃竇和胃體兩個部位黏膜銀染色檢查，至少1項檢查可確定為陽性。

1.3 治療方法 序貫療法組：前5日應用阿莫西林1000mg+奧美拉唑20mg，每日早晚2次，口服。接下來5日，應用奧美拉唑20mg+克拉霉素500mg+替硝唑500mg，每日早晚2次，口服。對照組：阿莫西林1000mg+替硝唑500mg +奧美拉唑20mg，每日早晚2次，口服，共10日。奧美拉唑餐前口服，抗生素餐后口服。

1.4 資料的收集 停藥4周后再行胃黏膜快速尿素酶試驗或銀染色檢查，根除標準，均符合以下兩項者可判斷為根除①從胃竇和胃體兩個部位取胃黏膜組織行銀染色檢查陰性；②胃黏膜快速尿素酶試驗陰性。

1.5 統計方法 所用結果均采用 SPSS12.0軟件進行統計學分析，根除率的差別χ2檢驗分析，當結果（P＜0.05）認為有統計學差異。

2 結果

2.1 Hp根除率 共70例患者完成治療和Hp檢查，序貫治療組與對照組在未經干預時兩組資料無明顯差異，經過治療后，兩組患者間Hp根除率的比較有明顯差異，而序貫治療組患者在治療前后 Hp的感染率有顯著性差異，見表1。

2.2 副反應發生率 70例患者在治療期間未見上消化道大出血等不良反應的發生，兩組患者發生腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、惡心嘔吐、頭痛、眩暈、皮疹等藥物副反應發生率分別治療組14.3%（5/35），對照組 34.3%（12/35），治療組明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者副反應發生率的比較

2.3 癥狀緩解 兩組患者經過治療后上腹疼痛等消化道癥狀均明顯好轉，緩解率分別為治療組94.2%（33/35），對照組91.4%（32/35），治療組與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

1979年，病理醫生Warren在慢性胃炎患者的胃黏膜組織切片中觀察到彎曲桿菌，而這種細菌與鄰近組織的炎癥同時存在，1984年Warren與消化科醫生Marshall基于多年的研究結果提出了Hp與胃炎和消化性潰瘍的病因學。研究結果發表后引起了人們對幽門螺桿菌的研究熱潮，Hp在慢性胃炎和消化性潰瘍等疾病中所起的作用也逐漸明確。超過90%的十二指腸潰瘍和80%左右的胃潰瘍是由感染Hp所致。抗生素的使用引起了胃炎和消化性潰瘍治療的革命，使之由難以治愈的疾病變成采用短療程的抗生素就可治愈的疾病。

Hp在世界人群中平均感染率超過 50%，Hp的感染除了與慢性胃炎、消化性潰瘍等密切相關，也是胃腺癌、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的危險因子，被WHO正式列入了Ⅰ類致癌因子。Hp富含尿素酶，通過水解尿素產生的氨，在菌體周圍形成保護層，以抵御胃酸的侵蝕，從而得以在高胃酸的環境下生存、繁殖。Hp通過口－口或糞－口途徑進入人體，感染后依據毒株對的侵襲力、機體的抵抗力等因素，產生不同的癥狀。Hp感染后一般均有不同程度的消化道癥狀，表現為腹痛、腹脹、反酸、噯氣等，通過內窺鏡及實驗室檢測可以明確Hp的感染。

2007年中華醫學會消化病學會制定的廬山共識認為：消化性潰瘍、早期胃癌術后、胃MALT淋巴瘤、慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛的患者必須根除Hp感染。一線治療方案為PPI或鉍劑+兩種抗生素，各方案均為一日兩次，療程為7d或10d，最長不超過14d，PPI早晚餐前服用，抗生素餐后服用[2]。目前的流行病學研究發現Hp耐藥病株的發生是導致根除治療失敗最主要原因。而抗生素治療后患者胃黏膜中形成大量球形Hp，球形Hp對抗生素的不敏感，也是治療失敗的重要原因。口腔Hp感染，人群衛生條件差，以及不規范的治療是導致Hp根除失敗和反復感染的重要原因。因此除了嚴格掌握Hp根除的適應癥、規范治療方案和療程、聯合用藥以避免耐藥病株的產生外，尋找根治Hp的新方法和新藥也是Hp根除研究的新思路。

序貫療法也稱為 10日療法，是由意大利醫生De Francesco等提出的根出Hp的新方案。前5日為PPI+阿莫西林，后5日為PPI+克拉霉素+甲硝唑和或（替硝唑）。Tong等研究表明10日序貫療法Hp的根除率明顯優于7日標準三聯療法，Hp的根除率提高了 17.6%[3]。國內的馬春曦等學者的臨床研究顯示，給予5日的奧美拉唑20mg，阿莫西林1000mg每日兩次，后 5日給予奧美拉唑 20mg，克拉霉素500mg，替硝唑400mg每日兩次的序貫治療較奧美拉唑20mg，阿莫西林1000mg，克拉霉素500mg每日兩次，共7日的標準三聯療法根除率高，癥狀緩解明顯優于標準三聯療法組，藥物副反應在治療結束后均自行緩解[4]。本研究結果顯示10日序貫療法Hp根除率高于標準三聯療法，兩組比較差異具有統計學意義。已有國家的 Hp根治方案中把序貫療法和標準三聯療法同時放入一線治療方案。

眾所周知將7日或10日的標準三聯療法的療程延長至14日將獲得更高的Hp根除率，若10日序貫療法能取得同14日標準三聯療法相同甚至更高的根除率，不但能減輕患者的經濟負擔，而且能減少藥物的副反應的發生。但目前關于14日標準三聯療法與10日序貫療法的比較很少見諸報道，這也是本實驗進一步研究的方向。10日序貫療法較7日或10日的標準三聯療法能取得更高 Hp根治率的機制尚不清楚，日本學者認為可能是序貫療法的前 5日給予的阿莫西林在殺滅Hp的同時，還有效的減少了患者的細菌負荷量，因此提高了后 5日給予的克拉霉素對Hp的敏感性，減少克拉霉素被Hp泵出[5]。有學者推測可能是阿莫西林通過破壞Hp的細胞壁，從而防止克拉霉素被Hp細胞壁形成的通道泵出，使更多的克拉霉素進入Hp菌內發揮作用，而關于序貫療法為何根除率高的原因及其可能的機制還需要更深入的研究來揭示。

[1] 胡伏蓮.幽門螺桿菌感染治療現狀與挑戰[J].中華醫學雜志,2010,90(2):73-74.

[2] 中華醫學會消化病學會.幽門螺桿菌學組/幽門螺桿菌科研協作組.第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告[J].胃腸病學,2008,13(1):42-46.

[3] Tong JL, Ran ZH, Shen J, et al.Sequential therapy vs.standard therapies for Helicobacter pylori infection:a meta-analysis[J].J Clin Pharm Ther; 2009,34(1):41-53.

[4] 馬春曦,彭國林,趙勇凱.序貫療法與標準三聯療法治療幽門螺桿菌陽性功能性消化不良患者的療效比較[J].第二軍醫大學報,2008,29(8):908-911.

[5] Murakami K, Fujioka T, Okimoto T, et al.Drug combinations with amoxicillin reduce selection of clarithromycin resistance during Helicobacter pylori eradication therapy[J].Int J Antimicrob Agents; 2002,19(1):67-70.