25例對(duì)乙酰氨基酚中毒血藥濃度測(cè)定與分析

黃志剛 熊煥宏 黃曉春

對(duì)乙酰氨基酚(醋酸酚)通常稱為撲熱息痛(acetaminophen,AAP),是臨床上應(yīng)用最為廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥物。在正常治療劑量時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚耐受性好，副作用較少[1]。如果過量使用則可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝、腎功能損害乃至死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年對(duì)乙酰氨基酚中毒的急診病人月 56000例，其中 26000例住院治療，450例死亡[2]。報(bào)道顯示，25%爆發(fā)性肝衰竭和 50%肝臟功能異常患者與用藥有關(guān)，其中對(duì)乙酰氨基酚是引起肝衰竭并需要肝移植的首要藥物[3,4,5]。N-乙酰半胱氨酸（NAC）是細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽前體，能增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度，抑制對(duì)乙酰氨基酚轉(zhuǎn)化為NAPQI的過程，是目前治療對(duì)乙酰氨基酚過量主要且特異性較強(qiáng)的藥物[6]。

1 材料和方法

1.1 病例收集

25例，男性10例，女性15例，年齡17～56歲，均為懷疑對(duì)乙酰氨基酚急性中毒患者或自述中毒患者，均否認(rèn)既往有肝臟基礎(chǔ)病史。

1.2 標(biāo)本取樣

自訴口服對(duì)乙酰氨基酚4小時(shí)、12小時(shí)后采血（如服藥時(shí)間不清即刻取樣）保存。

1.3 試劑與標(biāo)準(zhǔn)品

對(duì)乙酰氨基酚（中國(guó)藥品生物制品檢定所）；

1.4 儀器和材料

全自動(dòng)生化分析儀，Waters系列高教液相色譜儀；

1.5 方法

高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定血漿中對(duì)乙酰氨基酚濃度：對(duì)照溶液：儲(chǔ)備液為10 mg.ml-1甲醇溶液。工作溶液:由甲醇溶液逐級(jí)稀釋為 0.01～5 mg.ml-1。溶液，4℃ 冰箱存放備用。色譜條件采用Nova-PakC1b 柱(4mm，3.9 mm.150mm)和 Nova—Pak C18預(yù)柱，柱溫：25℃。流動(dòng)相為甲醇:水(30：30)，流速為0.8 m L.min-1.紫外渡長(zhǎng)為254nm。血漿樣品:制備取靜脈血 3～4m1,置含肝素抗凝劑的離心管中。離心分離5 min(3000r.min-1)，上清液為待測(cè)血漿。取1ml上述血漿，加飽和硫酸鋅溶液1ml沉淀蛋白，加人乙醚 5 ml，渦漩混臺(tái) 1min，離心 20 min(3000rmin-1)。精密吸取乙醚液3.0 ml于50℃氮?dú)饬鞔蹈桑渲潦覝亍Ｒ哉麴s水500μl溶解殘?jiān)?0 μl進(jìn)樣。以血藥濃度＞150μg/ml作為對(duì)乙酰氨基酚的中毒標(biāo)準(zhǔn)。用全自動(dòng)生化儀測(cè)定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶。

2 結(jié)果

表1 口服對(duì)乙酰氨基酚后血液中ALT1和ALT2濃度比較

3 討論

對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）是目前臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，常用劑量安全、可靠，在大多數(shù)國(guó)家為非處方藥（OTC）。主要代謝部位為肝臟。正常情況下，與谷胱甘肽以共軛鍵結(jié)合而失去毒性，由腎臟排出。當(dāng)攝入對(duì)乙酰氡基酚量過大時(shí).谷胱甘肽迅速消耗。當(dāng)儲(chǔ)存量下降到正常的 30%時(shí)，未與共軛結(jié)合的N-乙酰一對(duì)苯醌亞胺 （NAPQI）就會(huì)與肝細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合而導(dǎo)致肝小葉中心性壞死，且對(duì)乙酰氨基酚肝毒性呈劑量依賴性，劑量越大，產(chǎn)生的活性中間代謝產(chǎn)物NAPQI越多，肝毒性越大。成人服用對(duì)乙酰氨基酚單次劑量超過6～6.5g、(兒童≥200mg.kg-1)就會(huì)導(dǎo)致肝臟毒性損害,口服對(duì)乙酰氡基酚4 h后如血藥濃度高于150 μg.ml-1，可診斷為中毒。一旦達(dá)到中毒濃度就應(yīng)立即應(yīng)用NAC(N-乙酰半胱氨酸,NAC療法)治療，NAC給藥途徑：72小時(shí)口服或48小時(shí)靜脈給予，應(yīng)強(qiáng)調(diào)療程足夠。2011年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Cumberland制藥有限公司開發(fā)的乙酰半胱氨酸（acetylcysteine）新處方注射劑 Acetadote用于治療對(duì)乙酰氨基酚中毒患者，對(duì)昏迷或頻繁嘔吐患者推薦靜脈使用NAC。本研究發(fā)現(xiàn)4h與12h的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明4h后對(duì)乙酰氨基酚的血藥濃度可能逐漸下降，但其肝毒性仍在持續(xù)進(jìn)展,持續(xù)給藥仍有必要性。

病例 1、3、4，5、6，8、9、12、13、14、16、17、20、21、23、25血藥濃度都達(dá)到了中毒濃度，應(yīng)積極紿予解毒治療。病例2、7、10、11、15、18、22、24，患者不愿說清或不能說清楚是否服用對(duì)乙酰氨基酚，或者服藥時(shí)間不明，從其血漿中均驗(yàn)出對(duì)己酰氨基酚，可知這 8名患者均服用了對(duì)乙酰氨基酚，但血藥濃度均小于 150 μg.ml-1，。對(duì)這 8名患者這應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察病情變化，暫時(shí)不給予NAC解毒，在動(dòng)態(tài)觀察中發(fā)現(xiàn)2、7出現(xiàn)了肝損害立即給予NAC療法解毒，既可避免對(duì)未中毒患者短時(shí)間內(nèi)給予口服大量 N-乙酰半胱氨酸所導(dǎo)致的副作用：惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等，同時(shí)減少漏診。病例19患者自述服用大劑量對(duì)乙酰氨基酚。但其血藥濃度為0，無需給予NAC治療。采用高效液相色譜法測(cè)定可疑中毒患者對(duì)乙酰氯基酚血藥濃度，結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，能協(xié)助醫(yī)生診斷對(duì)乙酰氨基酚中毒，減少漏診。

[1]Nourjal p,Ahrnad SR,Karwoski C,et al,Estimates of ucetamin associated overdoses in the United States[J].Pharmacoepidemiol Drug Staf,2006,15(6);398-405.

[2]Lewis R，Goldfrank Goldfrank’s toxicologic emergencies [M]Ed5 Appleton＆ Lathe.1994 487

[3] Jerrold B，Leikin P～isoning＆ tioxicolc～y handbook[M]Ed2Hudson：LEXI )MP INC.1996 97

[4]Larson AM,PolsonJ,Fontana RJ,ea al.Acetaminophen-induced acute liver failure:results of a uniteds States multicenter,prospective study[J],Hepatology,2005,42(6),1364-72.

[5] 趙奕.對(duì)乙酰基酚 PVP片的藥代動(dòng)力學(xué)廈生物利用度研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，1995,11(4)：229.