雙劑量乙肝免疫球蛋白聯合乙肝疫苗阻斷乙肝母嬰傳播的效果調查

吳限，高夕雷，孫文，吳鳳會，錢雷

(濱海縣人民醫院，江蘇鹽城224500)

雙劑量乙肝免疫球蛋白聯合乙肝疫苗阻斷乙肝母嬰傳播的效果調查

吳限，高夕雷，孫文，吳鳳會，錢雷*

(濱海縣人民醫院，江蘇鹽城224500)

目的回顧性調查分析乙肝表面抗原(HBsAg)陽性孕婦所生的嬰兒經聯合接種乙肝疫苗和雙劑量200 IU乙肝免疫球蛋白(HBIG)后產生的預防效果。方法研究對象為320例HBsAg陽性孕婦所生的嬰兒，出生后聯合接種10 mg乙肝疫苗(0、1、6個月)和雙劑量200 IU HBIG(0、2周)，出生后第7個月檢測嬰兒血液HBsAg和抗HBs濃度。結果2.8%的嬰兒(9/320)乙肝免疫預防失敗(HBsAg陽性)，2.5%的嬰兒(8/320)呈免疫應答無反應(抗HBs濃度＜10 IU/L)，94.7%的嬰兒(303/320)免疫應答有反應(抗HBs≥10 IU/L)。HBeAg陰性和HBeAg陽性孕婦所生的嬰兒免疫接種失敗率分別為0%和5.17%(P＜0.05)，HBV DNA陰性和HBV DNA陽性孕婦所生的嬰兒免疫接種失敗率分別為0%和4.41%(P＜0.05)，但母親HBeAg和HBV DNA陽性與嬰兒對乙肝疫苗無免疫應答不相關(P＞0.05)。結論通過聯合乙肝疫苗和雙劑量200 IU HBIG接種，絕大多數嬰兒(94.7%)在出生后第7個月可產生保護性抗體，母親HBeAg和HBV DNA可影響嬰兒的乙肝免疫預防失敗率，但與嬰兒對乙肝疫苗免疫應答無反應不相關。

乙肝疫苗；乙肝免疫球蛋白

乙型肝炎是嚴重危害人類健康的主要傳染病，主動和被動免疫是預防乙型肝炎感染最有效的方法，阻斷乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播是我國控制乙肝流行的重要措施。乙肝表面抗原(HBsAg)陽性母親所生的嬰兒出生后聯合接種乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)可顯著降低乙型肝炎的感染率[1]，其預防效果顯著好于單獨接種乙肝疫苗或HBIG[2]，較多的研究報道了接種乙肝疫苗和/或單劑量HBIG的預防效果，本研究回顧性調查分析HBsAg陽性孕婦所生的嬰兒經聯合接種乙肝疫苗和雙劑量200 IU HBIG后產生的預防效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2008年2月1日至2010年4月30日在濱海縣人民醫院剖宮產或陰道分娩的HBsAg陽性孕婦及所生足月新生兒作為研究對象。研究對象納入標準為：HBsAg陽性孕婦未接受抗病毒、免疫調節治療，孕齡≥37周，無人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，無妊娠合并癥和并發癥；新生兒出生體重≥2 500 g，出生1 min新生兒Apgar評分8～10分，新生兒無窒息史，母乳喂養。

1.2 免疫方法所有嬰兒出生后6 h內和生后3～4周時各肌注200 IU HBIG(1.0 ml)(成都生物制品研究所)，出生后24 h內、1個月、6個月分別肌內注射10 μg(0.5 ml)重組乙型肝炎疫苗(大連漢信生物制藥)。

1.3 隨訪為了保證觀察對象按規定的免疫程序及時接種，利用電話、上門走訪等多種形式了解觀察對象接種情況。對486名觀察對象隨訪4次，按免疫程序完成相應針次的HBIG和乙肝疫苗接種。但由于人口流動性較大，最終只有320例收集到全部血清學數據和接種副作用。

1.4 實驗室檢測對孕婦、7個月齡的嬰兒采集靜脈血標本，采用化學發光法定量檢測HBsAg和HBeAg濃度，試劑盒購自Abbott公司，儀器為Architect?i2000；實時熒光定量聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測血清孕婦HBV DNA，檢測試劑盒購自達安基因有限公司，熒光定量PCR擴增儀為ABI7300。

1.5 乙肝母嬰傳播判定標準嬰兒HBsAg陽性者判定為乙肝預防接種失敗，嬰兒血清抗HBs濃度＜10 IU/L、10～100 IU/L、100～1 000 IU/L、≥1 000 IU/L分別界定為預防接種免疫應答無反應、低反應、中度反應、高度反應。

1.6 統計學方法用Stata統計軟件對所有數據進行方差齊性、正態性檢驗，呈正態分布的數據用均數±標準差()表示；計數資料采用χ2檢驗，作雙側檢驗，取P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 孕婦HBsAg篩檢情況及觀察對象的確定共篩查孕婦8 502例，查出HBsAg陽性486例，陽性率為5.7%，490例新生兒(有4對雙胞胎)中因母親抗病毒治療(n=1)、同時感染HIV(n=1)、低出生體重兒(n=4)、早產(n=5)、7個月時未檢測血液(n=88)、觀察對象隨父母外出(n=71)等未被確定為本項目觀察對象。有320例嬰兒完成了全程觀察，其母親55.9%為HBeAg陽性(n=179)、65.9%血清HBV DNA陽性(n=211)。

2.2 乙肝母嬰傳播阻斷效果320例嬰兒在出生后第7個月有9例HBsAg陽性，感染率為2.81%(9/ 320)，其母親均為HBV DNA和HBeAg陽性。母親HBeAg陰性和HBeAg陽性所生的嬰兒乙肝免疫接種失敗率分別為0%和5.17%(P＜0.05)，母親HBV DNA陰性和HBV DNA陽性所生的嬰兒乙肝免疫接種失敗率分別為0%和4.41%(P＜0.05)。2.5%的嬰兒抗HBs濃度＜10 IU/L(8/320)，94.7%的嬰兒(303/320)抗HBs≥10 IU/L。抗HBs≥10 IU/L的兒童中，11例抗HBs濃度為10～99 IU/L，呈免疫接種低反應；96例呈中度反應，其余196例為高度反應。

2.3 免疫預防失敗相關因素分析9例乙肝母嬰傳播阻斷失敗相關因素分析見表1。結果顯示，母親HBeAg陽性和HBV DNA陽性與嬰兒的乙肝免疫預防失敗密切相關(P＜0.05)。其他因素如：產前谷丙轉氨酶(ALT)、嬰兒出生體重、孕齡、1 min Apgar評分與兒童的乙肝免疫預防失敗不相關(P＞0.05)。

表1 乙肝母嬰傳播阻斷失敗相關因素分析()

表1 乙肝母嬰傳播阻斷失敗相關因素分析()

性別(女:男)孕婦年齡(歲)母親HBeAg陽性[例(%)]母親HBVDNA陽性[例(%)]產前ALT(IU/L)孕齡(周)嬰兒出生體重(kg) 1 minApgar評分(分) 3:6 27.4±5.2 9(100) 9(100) 17.2±8.6 39.5±1.3 3.29±0.41 9.3±1.1 142:169 27.8±4.2 165(53.1) 195(62.7) 19.8±14.4 39.3±1.1 3.39±0.42 9.4±0.7 0.115 0.513＜0.001 0.002 0.663 0.383 0.305 0.450

2.4 嬰兒對乙肝免疫接種無反應相關因素分析311例母嬰傳播阻斷未失敗嬰兒中，有8例抗HBs濃度＜10 IU/L，呈免疫接種無反應。母親HBeAg陽性、HBV DNA陽性、產前谷丙轉氨酶、嬰兒出生體重、孕齡、1 min Apgar評分與嬰兒對乙肝免疫接種無應答不相關(P＞0.05)，結果見表2。

表2 乙肝免疫接種無反應相關因素分析()

表2 乙肝免疫接種無反應相關因素分析()

性別(女:男)孕婦年齡(歲)母親HBeAg陽性[例(%)]母親HBVDNA陽性[例(%)]產前ALT(IU/L)孕齡(周)嬰兒出生體重(kg) 1 minApgar評分(分) 3:5 28.9±6.2 5(62.5) 5(62.5) 24.2±9.5 38.9±1.5 3.29±0.45 9.6±0.5 141:162 27.8±4.2 162(53.4) 192(63.3) 19.8±14.4 39.3±1.1 3.39±0.42 9.5±0.7 0.623 0.536 0.734 0.876 0.604 0.275 0.306 0.428

2.5 HBeAg/HBV DNA對嬰兒免疫反應強度的影響311例母嬰傳播阻斷未失敗嬰兒進一步根據母親HBeAg、HBV DNA進行分組，結果見圖1。嬰兒免疫無反應、低反應、中度反應、高度反應百分率在母親HBeAg陽性組和HBeAg陰性組差異無統計學意義(P＞0.05)，在母親HBV DNA陽性組和HBV DNA陰性組差異也無統計學意義(P＞0.05)。

2.6 免疫接種安全性完成了全程觀察的320例研究對象中，3例報告有副作用，分別為蕁麻疹、發熱、注射部位局部反應。

圖1 母親HBeAg/HBVDNA對嬰兒乙肝免疫應答強度的影響

3 討論

聯合使用乙肝疫苗和HBIG能顯著降低乙型肝炎病毒的垂直傳播[2]，Beasley等[3]報道172例HBeAg陽性乙肝孕婦所生的嬰兒經聯合乙肝疫苗和HBIG免疫接種后，在出生2年時檢測嬰兒的HBsAg陽性率為6%，與單獨使用乙肝疫苗或HBIG相比顯著降低。本調查結果也證實，聯合使用重組乙肝疫苗和HBIG的乙肝免疫接種程序對乙肝母嬰傳播的阻斷效果明顯，94.7%的嬰兒體內產生保護性抗體(抗HBs≥10 IU/L)。美國疾病控制預防中心(CDC)和免疫實踐咨詢委員會(ACIP)聯合推薦對母親為乙肝患者的嬰兒聯合使用乙肝疫苗和HBIG[4]。中華醫學會肝病學分會和感染病學分會也推薦類似的免疫接種程序[5]。

盡管聯合接種了乙肝疫苗和HBIG，本次調查中仍然有2.8%的嬰兒感染乙肝病毒，其母親全部為HBeAg和HBV DNA陽性，與有關報道相吻合[6-7]，說明HBsAg陽性孕婦所生的嬰兒乙肝免疫接種失敗主要與母親血液中HBeAg和HBV DNA陽性有關。Song等[8]對聯合使用了乙肝疫苗和單劑量HBIG接種程序的效果進行了調查，144例HBsAg陽性孕婦(81例HBeAg陽性和64例HBV DNA陽性)所生的嬰兒乙肝免疫接種失敗率達11.8%，因觀察對象的臨床特征與本次研究相似，因此提示聯合使用乙肝疫苗和雙劑量HBIG的預防效果可能優于聯合使用單劑量HBIG和乙肝疫苗。

絕大多數HBsAg陽性孕婦所生嬰兒能產生保護性的抗體，但仍有部份嬰兒呈免疫應答無反應或低反應，本次調查中，有2.5%的嬰兒(8/320)呈無反應，3.43%的嬰兒(11/320)呈低反應，未發現母親HBeAg陽性、HBV DNA陽性、產前谷丙轉氨酶、嬰兒出生體重、孕齡、1 min Apgar評分與嬰兒對乙肝免疫接種無應答相關。對乙肝疫苗無應答的免疫機制尚不完全清楚，可能與患者的年齡、性別、體重、吸煙和疫苗的質量有一定的關系，Yen等[9]研究表明，性別、年齡超過40歲、抗HBc陽性與對乙肝疫苗的無應答有關，延遲免疫接種、早產、低體重兒也可能與免疫接種失敗有關[10]。也有研究表明對乙肝疫苗無應答與患者的HLA基因有關[11]。

本次調查對母親HBeAg、HBV DNA對嬰兒免疫反應強度的影響進行分析，乙肝母嬰傳播阻斷未失敗的人群中，母親HBV DNA與HBeAg并未對嬰兒的免疫應答強度產生影響，各組無反應、低反應、中度反應和高反應比例的差異無統計學意義。提示對乙肝疫苗接種未失敗嬰兒而言，母親血清中HBeAg狀態與HBV DNA水平不影響其產生保護性抗體的免疫反應強度。

綜上所述，聯合使用三劑量的乙肝疫苗和雙劑量的HBIG對HBsAg陽性孕婦所生嬰兒在出生后7個月內具有良好的保護作用，母親血清中HBV DNA陽性與HBeAg陽性可導致嬰兒的免疫預防失敗，但與嬰兒對乙肝疫苗免疫應答無反應不相關。此接種程序對嬰兒的長期保護作用值得進一步觀察和研究。

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Protective effect of Hepatitis B vaccine combined with two-dose Hepatitis B immunoglobulin on infants born from HBsAg-positive mothers.

WU Xian,GAO Xi-lei,SUN Wen,WU Feng-hui,QIAN Lei*.People's Hospital ofBinghai County，Yancheng 224500,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo investigate the protective effect of Hepatitis B vaccine combined with two-dose Hepatitis B immunoglobulin on infants born from HBsAg-positive mothers.MethodsThree hundred and twenty infants from HBsAg-positive mothers were included.All the infants were given three doses of 10 mg HB vaccine(at 0, 1 and 6 months of age)and two-dose of 200 IU HBIG(at birth and in 2 weeks of age).Serum HBsAg and antibody to HBsAg(anti-HBs)in all the infants were determined at 7 months of age.ResultsAmong the 320 infants,2.8%infants were immunoprophylaxis failure(positive for HBsAg),2.5%infants did not response-(anti-HBs＜10 IU/L),and 94.7%infants responsed.The immunoprophylaxis failure rate was at 0%and 5.17%for the infants of HBeAg-negative and HBeAg-positive mothers(P＜0.05).Infants from mothers with detectable HBVDNA had higher incidence of immunoprophylaxis failure than those of mothers without detectable HBV DNA(4.41%vs 0%,P＜0.05).Maternal HBeAg-positive and HBV DNA detectable were not associated with the non-response to HB vaccination(P＞0.05). ConclusionThrough vaccination by three doses of HB vaccine and two-dose of HBIG,the majority of infants achieved a protective level of anti-HBs at 7 months of age.Maternal HBeAg and HBV DNAcontribute to the immunoprophylaxis failure,but not contribute to the no response to HBV vaccination.

Hepatitis B Vaccine,Hepatitis B immunoglobulin

R373.2

A

1003—6350（2012）21—011—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.21.005

2012-04-13)

吳限(1966—)，男，江蘇省濱海縣人，副主任醫師，學士，主要研究方向：公共衛生管理。

*通訊作者：錢雷，碩士，副主任技師。E-mail:369721666@qq.com