多西他賽聯合表柔比星新輔助治療晚期乳腺癌的療效分析

宋紅梅，桂金川，方向東，吳福道

（達州市中心醫院腫瘤科，四川 達州 635000）

近年來在臨床實踐中，由于新輔助化療能降低晚期乳腺癌臨床分期，并能對晚期乳腺癌對化療藥物的敏感性做出客觀評價，因而已被接受為晚期乳腺癌尤其是局部晚期乳腺癌的常規治療措施[1]。目前比較認可的是多西他賽(DOC)或紫杉醇(PTX)聯合表柔比星(EPI)3周方案[2]，但是具體兩種方案的臨床受益情況暫時沒有充分的臨床研究探討，因而本研究重點探討兩者分別與EPI聯合3周方案在晚期乳腺癌新輔助治療中的價值，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2006年1月至2010年12月于我科住院的84例Ⅲ期乳腺癌患者為研究對象，平均(54.9±8.2)歲，中位年齡56歲，均為女性患者，未絕經患者38例，絕經后46例。所有患者經病理組織學或細胞學檢查確診為乳腺癌，其中浸潤性導管癌73例，浸潤性小葉癌5例，浸潤性導管癌伴浸潤性小葉癌4例，其他類型2例；ER(+)44例，ER(-)40例。排除標準：①合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全和造血系統疾病等；②接受過化放療及內分泌治療；③腫瘤患者生存質量評分(Karnofsky評分)小于70分；④預計生存期不足半年。

1.2 分組 按化療方案不同分為：研究組41例，應用DOC聯合EPI新輔助化療方案(ED)；對照組43例，應用PTX聯合EPI化療方案(EP)。兩組的年齡、臨床表現、病理類型等因素比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.3 化療方案 研究組為ED方案：第1天，EPI(浙江海正藥業股份有限公司)60 mg/m2，最大累積量不超過70 mg/m2；第1天，DOC(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)75 mg/m2。對照組為EP方案：第1天，EPI 60 mg/m2；第1天，PTX(海南中化聯合制藥工業有限公司)135 mg/m2。兩組病例均以21 d為一個療程，治療3～4個療程后均行改良根治術或保乳手術，術后對新輔助化療療效進行分級評估。每次應用DOC和PTX前12 h常規予地塞米松預處理，DOC化療同時服用地塞米松8 mg bid，連服3 d；PTX化療前使用地塞米松、異丙嗪、西米替丁，化療時均予托烷司瓊止吐及免疫、護肝治療，每周期化療結束后常規予重組人粒細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)100μg/d，連用3～5 d。

1.4 療效評定標準 化療后原發病灶的療效根據UICC實體瘤療效評定標準進行評估，其中腫瘤病灶的體積通過臨床查體以及B超雙徑進行測量。①完全緩解(CR)：化療后腫瘤病灶完全消失；②部分緩解(PR)：腫塊體積縮小50%以上；③疾病穩定(SD)：腫瘤體積化療后減少≤50%或增加不足15%；④疾病進展(PD)：腫瘤大小增加25%以上或出現新病灶。總有效率(OR)為CR+PR，病理完全緩解(pCR)為手術標本中無腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留。

1.5 毒性反應的評估 兩組患者分別應用ED方案、EP方案化療后，觀察記錄毒性反應，如：胃腸道反應、白細胞下降、外周靜脈炎、過敏性皮疹及脫發等，計算各自的發生率。

1.6 預后指標的評估 隨訪1年后，評價兩組患者的預后指標，即復發率及生存率。

1.7 統計學方法 應用SPSS 15.0統計軟件，計量資料以組間t檢驗，計數資料以χ2檢驗進行檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效分析 研究組的部分緩解率(PR)、總有效率(OR)較對照組明顯升高，分別為 51.22%vs 41.86%(P=0.0265)、90.24%vs 79.06%(P=0.0301)；而臨床完全緩解率(cCR)、病理完全緩解率(pCR)與對照組比較差異無統計學意義，分別為39.02%vs 37.20%(P=0.1661)、12.20%vs 13.95%(P=0.0718)（見表 1）。

表1 兩組化療療效比較[例(%)]

2.2 兩組毒性反應的評估 研究組的胃腸反應、白細胞下降、外周靜脈炎的發生率較對照組減少，分別為19.51%vs 25.58%(P=0.0396)、17.07%vs 23.26%(P=0.0324)、12.19%vs 18.60%(P=0.0337)；而過敏性皮疹及脫發的發生率與對照組差異無統計學意義，分 別 為 14.63%vs 13.95%(P=0.2541)、19.51%vs 20.93%(P=0.3017)（見表2）。

表2 兩組毒性反應的評估[例(%)]

2.3 兩組預后指標的評估 隨訪一年后，研究組的復發率明顯低于對照組，為12.19%(5/41)vs 18.60%(8/43)(P=0.0287)，而生存率明顯高于對照組，為17.07%(7/41)vs9.30%(4/43)(P=0.0037)。

3 討論

臨床證實，晚期乳腺癌轉移是導致患者死亡的主要原因，因而近年來臨床實踐中有學者提出應盡早在腫瘤確診后應用輔助化療，即新輔助化療，認為其能夠降低乳腺癌臨床期、分級，控制全身的亞臨床轉移灶，增加可乳腺癌手術治療的保乳率，而且能夠了解腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，為術后進一步化療提供臨床依據，并且能夠改善患者的預后，因而新輔助化療目前已成為晚期乳腺癌的標準治療方法[3]。紫杉醇類聯合蒽環類藥物的化療方案已廣泛應用于晚期乳腺癌的新輔助治療中，并顯示出較高的臨床療效和預后效益[4]。

多西他賽屬紫杉烷類藥物，是紫杉醇類藥物的衍生物，能通過干擾細胞骨架的合成分解，從而抑制腫瘤細胞的分化，其抑制微管解聚解的作用也比紫杉醇大兩倍，并且水溶性也較紫杉醇強[5]。表柔比星是近年來臨床使用廣泛的細胞周期非特異性蒽環類抗癌藥物，主要機制是直接嵌入細胞的DNA堿基對之間，干擾mRNA形成，抑制DNA和RNA的合成，且與多柔比星(阿霉素)相比，其心臟毒性明顯降低，是治療晚期乳腺癌較為理想的藥物[6]。因而多西他賽與表柔比星聯合是目前應用最為廣泛的晚期乳腺癌新輔助化療方案[7]，但目前對于此類方案臨床療效、毒性反應以及預后分析的臨床研究尚不充分，特別是與紫杉醇聯合表柔比星治療方案的臨床療效相比較國內研究較為少見。故本研究以此為研究出發點，對比這兩種化療方案的臨床療效、毒性反應以及預后，以對晚期乳腺癌新輔助化療方案選擇提供臨床證據。

從結果可知，與紫杉醇聯合表柔比星治療方案比較，多西他賽與表柔比星聯合新輔助化療方案能提高晚期乳腺癌患者部分緩解率與總有效率，但是臨床完全緩解與病理完全緩解無明顯差異，表明多西他賽與表柔比星聯合的臨床療效優于紫杉醇與表柔比星聯合，但對晚期乳腺癌的緩解程度無優勢。多西他賽與表柔比星聯合的胃腸反應、白細胞下降、外周靜脈炎等毒性反應的發生率較紫杉醇與表柔比星聯合小，而過敏性皮疹及脫發的發生率無差別，表明多西他賽與表柔比星聯合的毒性反應發生率低，較紫杉醇與表柔比星聯合有優勢。兩組患者隨訪一年后多西他賽與表柔比星聯合的復發率低而生存率高，顯示有較好的預后獲益。但本研究是單中心小樣本的臨床研究，研究結果尚需要多中心大樣本的研究支持與證實。

[1]林本耀.乳腺癌[M].北京:中國醫藥科技出版社,2006:263-264.

[2]張 斌.乳腺癌的新輔助化療[J].中華腫瘤雜志,2003,25(3):209-211．

[3]Kaufmann M,Hortobagyi GN,Goldhirseh A,et a1.Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant(primary)systemic treatment of operable breast cancer:an update[J].JClin Oneol,2006,24(12):1940-1949.

[4]郭小毛,梅 欣,章 倩．局部晚期乳腺癌的治療進展[J].中國癌癥雜志,2006,16(6):409-416．

[5]Sarid D,Ron IG,Sperber F,et a1.Neoadjuvant treatment with paclitaxel and epirubicin in invasive breast cancer:a phaseⅡstudy[J].Clin Drug Investig,2006,26(12):691-701.

[6]Liedtke C,Mazouni C,Hess KR,et a1.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients witlI triple-negative breast cancer[J].JOlin Oncol,2008,26(8):1275-1281.

[7]Carey LA,Dces EC,Sawyer L,et a1.The triple negative paradox:primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[J].Clin Cancer Res,2007,13(14):2329-2334.