阿托伐他汀治療不穩定心絞痛的Meta分析

賴 冉

(徐州醫學院附屬醫院，江蘇 徐州 221006)

不穩定心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)是一種冠心病的急性心臟事件，是急性冠狀動脈綜合征的重要組成部分，介于慢性穩定性心絞痛和急性心肌梗死之間的中間臨床綜合征。不穩定型心絞痛的發展經歷冠脈粥樣硬化病變進展、血小板聚集、血栓形成、冠狀動脈痙攣四個階段。他汀類藥物可以通過降血脂的機制延緩冠脈粥樣硬化病變的進展，穩定粥樣斑塊，防治不穩定型心絞痛的發展;另有研究顯示［1］，他汀類藥物的非降脂作用如抗炎、改善血管內皮功能等機制也參與了其治療不穩定心絞痛的過程。其中阿托伐他汀已成為目前全球銷量最大的他汀類處方藥［2］。近年來關于阿托伐他汀治療不穩定心絞痛的文獻并不少，但是多數文獻的報道都是小樣本、小規模的臨床實驗，且文獻質量參差不齊，結論也不盡相同。本研究盡量納入符合要求的臨床實驗，用Meta分析的方法對阿托伐他汀治療不穩定型心絞痛的療效進行系統評價，以期能夠給臨床醫師提供較準確的用藥依據。

1 資料和方法

1.1 檢索文獻 以“阿托伐他汀”、“不穩定型心絞痛”為關鍵詞對CNKI、萬方數據庫2001～2011年發表的文獻進行檢索，共得相關文獻153篇，經過初步的人工篩選得42篇相關文獻，按照納入與排除標準進一步確定可供分析的文獻。

1.2 文獻納入和排除標準 納入標準:①臨床實驗均為隨機對照研究;②對照組都是基礎治療，觀察組都是在對照組的基礎上加用阿托伐他汀;③不穩定型心絞痛的診斷標準要符合中華醫學會或WHO的診斷要求;④臨床觀察指標要包括臨床療效或者血脂變化數據;⑤試驗數據要完整，設計要合理。排除標準:①試驗缺少對照組;②實驗數據缺失的文獻;③重復發表的文獻。

1.3 文獻質量的評價 由兩名獨立的研究員參與文獻的檢索，篩選和評價，參照Jadad法［3］，即是否采用隨機化分組(2分)，盲法(2分)，以及陳述失訪及理由(1分)對文獻進行質量評價?？偡址秶鸀?～5分，總分0～2分為低質量文獻，總分3～5分為高質量文獻。

1.4 發表偏倚的評價 本研究用Funnel plot倒漏斗圖來評價所納入的文獻是否存在較大的發表性偏倚。若所得圖形符合三角漏斗形狀則不存在發表偏倚，若所得圖形嚴重不對稱，則可能存在較大的發表偏倚。

1.5 敏感性分析 本研究采用不同的統計學方法(固定或隨機效應模型)來分析資料，觀察是否會改變或影響分析結果，以此進行敏感性分析。

1.6 分析方法 采用Review Manager(RevMan)5.0軟件對所納入文獻的數據進行分析;對計數資料(阿托伐他汀對不穩定型心絞痛的臨床療效分析)選用OR值作為合并統計量;對計量資料(阿托伐他汀對患者血脂的影響)則選用加權平均差(WMD)作為合并統計量;異質性檢驗采用Cochran'Q檢驗，若多個獨立研究的檢驗結果具有同質性，則采用固定效應模型，反之，則采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻情況 對初步篩選出的42篇文獻進行進一步研讀，最終按照納入標準選出23篇合格文獻［4～26］，其中有一篇文獻中的隨機對照試驗采用了隨機單盲方法，質量較高;還有一篇文獻僅采用了隨機開放方法，質量較低;其余文獻質量詳見表1。

2.2 發表偏倚情況 用漏斗圖法對發表偏倚情況進行評價，見圖1，該圖對稱性較好，可以認為入選文獻的偏倚在可接受范圍內。

2.3 臨床療效分析 在入選的23篇文獻中，有15篇文獻有臨床療效指標，病例數共1404，合并OR值為6.45，95%可信區間為 4.54～9.15，P ＜0.00001。說明阿托伐他汀治療不穩定型心絞痛比對照組療效好，見圖2。

2.4 患者血脂變化情況 在入選的23篇文獻中，有15篇文獻給出了治療前后TC、LDL－C、HDL－C的數據，病例數共1477;有13篇文獻給出了治療前后TG的數據，病例數共1437。TC、LDL－C、HDL－C、TG 的合并 WMD 值和95%可信區間分別為 －1.03［－1.31，0.75］、－0.89［－1.15，－ 0.63］、0.13［0.02，0.24］、－0.4［－0.58，－0.21］。說明阿托伐他汀治療不穩定型心絞痛時相較對照組，能更好的降低TC、LDL－C、TG，升高HDL－C，阿托伐他汀的降脂作用比對照組強，能更好地治療不穩定型心絞痛，見表2。

2.5 患者發生心血管事件的情況 所納入文獻中，患者發生心血管事件的情況如表3，對其進行Meta分析(表4)可發現，阿托伐他汀(又名立普妥)在治療不穩定型心絞痛時可以降低心血管事件的發生。

表1 納入文獻情況

圖1 阿托伐他汀治療不穩定型心絞痛臨床療效Meta分析的漏斗圖

圖2 阿托伐他汀治療不穩定型心絞痛臨床療效的森林圖

表2 各血脂指標的Meta分析

表3 心血管事件發生情況

表4 心血管事件發生情況的Meta分析

3 討論

3.1 阿托伐他汀治療不穩定心絞痛的療效分析 將所納入文獻的小樣本臨床試驗進行Meta分析，結果表明，阿托伐他汀治療不穩定型心絞痛有一定的療效，并且可以有效降低患者發生心血管事件的風險。近年來有報道稱［27］，在不穩定型心絞痛的早期使用阿托伐他汀進行強化治療可以進一步降低患者心血管事件的發生率，但強化治療的廣泛應用也正在積累更多的臨床經驗，有待循證醫學的證據予以支持。

3.2 發表偏倚和敏感性分析 Meta分析最關鍵的問題是關于偏倚的問題。偏倚是指具有統計學顯著意義的研究結果較無顯著性意義的結果或無效結果被報告和發表的可能性更大的傾向。導致偏倚的主要原因有:所研究問題的重要性、創新性、研究質量的高低，研究結果有無統計學意義;樣本量的大小;發表所用的語言;是否受資助，編輯的喜好及作者聲望等。如果存在嚴重的偏倚現象，僅就已發表的文章所做的分析結果就可能會有夸大效應的作用。為了識別和控制偏倚，衡量缺失“陰性”結果所致的偏倚大小以及 Meta分析結果的可靠性，應對偏倚大小做出估計。定性識別方法常用漏斗圖法(funnel plot)。本研究采用漏斗圖分析結果顯示圖形對稱性較好，表明所選文獻的偏倚性不大。用固定效應模型和隨機效應模型進行敏感性分析，結果基本一致，說明本研究的穩定性較好。見表5。

表5 文獻固定效應模型和隨機效應模型OR的比較

4 結論

不穩定型心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊的破裂、出血、血小板聚集、血栓形成導致血管不完全堵塞形成，如不積極干預，很容易發生心肌梗死，甚至死亡。他汀類藥物可以抑制膽固醇的合成，降低體內膽固醇和甘油三酯;另外它還具有抗炎、調節免疫、抗血栓形成、改善認知功能等多方面的作用，這些作用都可以有效地防治動脈粥樣硬化及其相關性疾病如冠心病和腦梗死。

阿托伐他汀治療不穩定型心絞痛有較好的療效，不僅可以明顯地降低血脂，還可以改善不穩定型心絞痛的臨床癥狀，降低發生心血管事件的風險。但對于在不穩定型心絞痛的早期給予大劑量阿托伐他汀進行強化治療的安全有效性還需要進一步的研究驗證。

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