復方連芩雙層緩釋藥膜的制備及質量控制

汪風芹，孫迎東，邢樹禮，成文娜，宋 征

(濱州醫學院附屬醫院，山東 濱州 256603)

連芩清熱搽劑是經山東省食品藥品監督管理局批準的醫院制劑(注冊文號:魯藥制字Z15080012)。本制劑是以清熱解毒中藥黃連、黃芩、黃柏、苦參等為主的油劑，具有清熱解毒、燥濕瀉火、祛腐生肌、涼血止痛之功效，用于治療復發性口瘡、皰疹及乳頭皸裂等癥。筆者在此基礎上用黃芩苷代替黃芩，增加抗病毒的阿昔洛韋，以高分子材料聚乙烯醇PVA17－18、羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)為載體制成雙層緩釋藥膜，用于治療手足口病［1］和復發性口腔潰瘍。該課題2011年已通過山東省濱州市科技局立項，現將其制備工藝及質量標準報道如下。

1 材料與儀器

1.1 材料 黃連、黃柏、苦參、冰片均購于濱醫附院門診藥房;黃芩苷、鹽酸小檗堿、鹽酸黃柏堿對照品均購自中國藥品生物制品檢定所;阿昔洛韋標準品(廣西康華藥業有限公司);PVA17－18、CMC －Na、吐溫 －80、甘油、糖精鈉均購自上海化學試劑一廠;其他試劑均為分析純。

1.2 儀器 紫外檢測器(日本島津公司);薄層板(青島海洋化工廠);101－2A型電熱鼓風干燥箱(天津市泰斯特儀器有限公司提供)。

2 制備工藝

2.1 按處方量的4/5稱取PVA17－18、CMC－Na，分別加適量蒸餾水浸泡24 h，充分溶解后合并得成膜材料漿液。

2.2 將黃連、黃柏、苦參凈選、烘干、粉碎;另取冰片、阿昔洛韋粉研細，然后與上述粉碎的藥物混勻過120目篩。

2.3 量取處方量的甘油，加水適量，攪拌溶解，再加入處方量的黃芩苷、吐溫－80、糖精鈉充分混勻，并與粉碎后的藥粉(極細粉)攪拌混勻后，加入上述成膜材料漿液中充分混勻，在(60±5)℃水浴加熱30 min，脫去氣泡。

2.4 取上述膜料均勻涂于擦有少量液狀石蠟的玻璃板上，50℃烘干至不粘手。

2.5 同法浸泡剩余的PVA17－18及CMC－Na得混合漿液，輕輕均勻鋪于上述制得的藥膜上，干燥后起膜。用手術刀將藥膜切割成1 cm×2 cm的膜片，紫外線消毒30 min，放入備好的蠟紙夾中，包裝備用。

3 質量標準

3.1 性狀 本品為黃色半透明薄膜，有一定的韌性，具明顯的中藥香氣。

3.2 鑒別

3.2.1 黃芩苷 取本品5片，加甲醇5 mL使其溶解，取上清液作為供試品溶液。另取黃芩苷對照品，加甲醇制成每1 mL含1 mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述供試品溶液、對照品溶液各1 μL，分別點于同一聚酰胺薄膜上，以甲苯－乙酸乙酯－甲醇－甲酸(10∶3∶1∶2)為展開劑，預飽和30 min，展開，取出，晾干，置紫外燈下(365 nm)檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯示相同顏色的斑點。

3.2.2 黃連 取本品5片，加甲醇25 mL，超聲處理30 min，濾過，取濾液作為供試品溶液。另取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各1 μL，分別點于同一高效硅膠G薄層板上，以環己烷－乙酸乙酯－異丙醇－甲醇－水 － 三乙胺(3∶3.5∶1∶1.5∶0.5∶1)為展開劑，置于濃氨試液預飽和20min的展開缸內，展開，取出，晾干，置紫外燈下(365 nm)檢視。供試品色譜中，與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。

3.2.3 黃柏 取本品5片，加1%醋酸甲醇溶液40 mL，于60℃超聲處理20 min，濾過，濾液濃縮至2 mL，作為供試品溶液。另取鹽酸黃柏堿對照品，加甲醇制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各3～5 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷－甲醇－水(30∶15∶4)的下層溶液為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試液色譜中，在與對照品色譜相應的位置上顯相同顏色的斑點［2］。

3.2.4 冰片 取本品5片，加水5 mL攪勻，用乙醚20 mL振搖2min，分取乙醚，殘渣加1%香草醛硫酸溶液1～2滴，即顯紫色。

3.2.5 阿昔洛韋 取本品5片，加水10 mL，攪勻，振搖，濾過，取濾液加氨制硝酸銀試液數滴，即產生白色絮狀沉淀。

3.3 阿昔洛韋的含量測定

3.3.1 最大吸收波長的測定 精密稱取阿昔洛韋2.0 mg，加蒸餾水溶解并稀釋至50 mL.另按處方比例精密稱取PVA17－18、CMC－Na及其他組分，用蒸餾水溶解制成適宜濃度的溶液，分別將上述兩種溶液用紫外可見分光光度計在200～400 nm波長范圍內進行掃描，結果表明阿昔洛韋在252 nm處有最大吸收，而在此波長下處方中其他組分無干擾，故選定252nm為測定波長。

3.3.2 標準曲線的制備 精密稱取經105℃干燥至恒重的阿昔洛韋10 mg，置100 mL容量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，然后精密吸取適量置量瓶中，用蒸餾水稀釋成每1 mL含阿昔洛韋 2.0、4.0、8.0、12.0、15.0 mg 的溶液，在 252 nm 波長處測定吸收度。以吸收度(A)對濃度(C)進行直線回歸，得回歸方程為:A= －0.0157+0.0532C，r=0.9993。線性范圍為 2.0 ～15.0 μg· mL－1。

3.3.3 樣品含量測定 取6片藥膜，剪碎，置于500 mL蒸餾水中，37℃恒溫水浴攪拌至完全溶解，過濾，取續濾液5 mL稀釋至100 mL以同批空白膜為對照，用紫外分光光度計測定252 nm波長下的吸光度，根據標準曲線求出阿昔洛韋的濃度，然后算出每片藥膜中阿昔洛韋的平均含量。共測定3批，結果見表1。

表1 藥膜中阿昔洛韋含量測定結果

3.3.4 回收率試驗 按處方比例精密稱取阿昔洛韋及其他組分適量，制成藥膜，依照樣品含量測定方法測定阿昔洛韋的含量，每個樣品測定3次，取平均值，計算回收率，結果見表2。

表2 回收率試驗結果(n=5)

3.4 重量差異限度 取藥膜20片，精密稱定總重量，求得平均片重，并分別稱得每片重量，每片重量與平均片重比較，結果符合要求即超出±15%重量差異限量的膜片不得多于2片，并不得有1片超過限度的1倍［3］。

3.5 穩定性考察 取本品3批，密封避光恒溫(25℃)貯存9個月，外觀無明顯變化，并且每月取樣測定阿昔洛韋含量，結果阿昔洛韋含量均在膜劑的合格范圍內。

4 討論

本課題以黃連、黃芩苷、黃柏、苦參、冰片等中藥及其提取成分，配以抗病毒的阿昔洛韋，以PVA17－18和CMC－Na等高分子材料為膜材，制成復方雙層緩釋藥膜。該膜劑中黃連、黃柏均含有小檗堿，現代藥理實驗小檗堿對革蘭陽性和陰性細菌、流感病毒、沙眼衣原體、阿米巴原蟲、真菌均有較強的抑制作用［4］。黃芩苷具有抗菌、抗炎和抗過敏的作用，該膜劑還克服了中、西藥單方、單層膜藥效低，藥物易流失的缺點，真正起到緩釋的作用，持久發揮藥效。

［1］王劍，金國強.小兒手足口病中西醫結合治療的新思路［J］.世界中西醫結合雜志，2008，3(1):53 －54.

［2］張香菊，龔子東.黃柏口腔膜劑的制備及質量控制［J］.河南中醫學院學報，2007，22(3):37 －38.

［3］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部)［S］.北京:中國醫藥科技出版社，2010:719.

［4］王曉燕，景鵬.HPLC測定婦科止帶片中鹽酸小檗堿的含量［J］.中成藥，2006，28(2):280 －282.