預(yù)混胰島素在糖尿病治療中的應(yīng)用

江孫芳

（上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海 200032）

胰島素是由胰島β細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，主要調(diào)節(jié)機(jī)體的糖代謝，同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)的合成，是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素。胰島素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發(fā)現(xiàn)，1922年開始用于臨床，使糖尿病從過去的不治之癥轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢灾委煹募膊?，挽救了眾多糖尿病患者的生命。最初使用于臨床的胰島素幾乎都是從豬、牛胰臟中提取的，20世紀(jì)80年代遺傳工程技術(shù)的成功運(yùn)用，使得人胰島素可以由微生物大量生產(chǎn)，因此目前臨床所使用的胰島幾乎都是生物合成的人胰島素。20世紀(jì)90年代末，人類在對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)肽鏈進(jìn)行修飾有可能改變胰島素的理化和生物學(xué)特征，從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合于人體生理需要的胰島素類似物（Insulin Similitude），目前已用于臨床的有門冬胰島素、賴脯胰島素、地特胰島素和甘精胰島素等。

1 胰島素使用適應(yīng)證

胰島素治療是控制高血糖的重要手段。2010版的《中國2型糖尿病防治指南》(下稱《指南》)[1]中指出以下情況需要使用胰島素。

1）1型糖尿病患者在發(fā)病時(shí)需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療。

2）2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍然未達(dá)到控制目標(biāo)，即可開始口服藥物和胰島素的聯(lián)合治療。一般經(jīng)過較大劑量多種口服藥物聯(lián)合治療后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍大于7.0%時(shí)，就可以考慮啟動(dòng)胰島素治療。

3）對(duì)新發(fā)病且與1 型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應(yīng)該把胰島素作為一線治療藥物。

4）在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時(shí)，應(yīng)該盡早使用胰島素治療。

此外，糖尿病患者一旦出現(xiàn)酮癥、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥，也立即需要進(jìn)行胰島素治療。已有證據(jù)表明，早期使用胰島素可使高糖毒性盡快緩解，使胰島β細(xì)胞得到休息。

2 常用胰島素及其作用機(jī)制

人體生理胰島素的分泌包括基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素兩部分。在不進(jìn)餐的情況下，胰島素也會(huì)有一定量的基礎(chǔ)胰島素分泌，以維持機(jī)體血糖的穩(wěn)定。進(jìn)餐后在糖類、蛋白質(zhì)等的刺激下，胰島β細(xì)胞將迅速分泌胰島素，以維持餐后血糖，這就是餐時(shí)胰島素的分泌。胰島素的治療方案應(yīng)該模擬生理性胰島素分泌的模式，包括基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素兩部分的補(bǔ)充。

胰島素根據(jù)其來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為動(dòng)物胰島素、人胰島素和胰島素類似物；根據(jù)其作用特點(diǎn)可分為超短效胰島素類似物、短效（常規(guī)）胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預(yù)混胰島素（包括預(yù)混胰島素類似物）。臨床試驗(yàn)證明，胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性方面，胰島素類似物優(yōu)于人胰島素。由于各種胰島素起效時(shí)間、作用峰值時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間的不同 (表1)，因此醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者血糖升高情況以及不同胰島素的作用特點(diǎn)，選擇合適的胰島素種類，以幫助患者獲得最佳的血糖控制。

表1 常用胰島素及其作用特點(diǎn)

由于許多糖尿病患者需要同時(shí)使用基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素治療，因此如果根據(jù)人體生理胰島素的分泌模式，應(yīng)當(dāng)選用長效胰島素或長效胰島素類似物每日1次進(jìn)行注射，或者中效胰島素每日2次注射作為基礎(chǔ)胰島素的補(bǔ)充或替代。加上3餐前短效胰島素或速效胰島素類似物注射，作為餐時(shí)胰島素的補(bǔ)充或替代治療這樣的情況下，患者需要每日注射胰島素4～5次，由于多次注射常影響治療的依從性，甚至造成胰島素的誤用。因此，雖然每日多次胰島素注射更符合生理胰島素的分泌模式，但在實(shí)際應(yīng)用上有一定的困難，尤其是對(duì)于老年人。

3 預(yù)混胰島素的使用方法

預(yù)混人胰島素是由人短效和中效胰島素以不同比例預(yù)先混合的制劑，常用的包括短效胰島素與中效胰島素以30:70或50:50的比例混合。根據(jù)餐后血糖升高的時(shí)間段在早餐前或晚餐前單次注射，或早、晚餐前2次注射，這樣既可控制餐前血糖又可控制餐后血糖，在保證療效的基礎(chǔ)上，減少了胰島素注射次數(shù)、增加了患者的依從性、提高了臨床的可操作性、避免了患者自行混合兩種胰島素過程中所存在的一些潛在的問題，簡化了注射前的步驟，因此能夠有效降低患者操作時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤的幾率。

預(yù)混胰島素類似物是將速效胰島素類似物與精蛋白結(jié)晶的胰島素類似物以不同比例預(yù)混的制劑，常用混合比例有速效胰島素與中效胰島素以25:70、30:70或50:50的比例混合。其中的速效胰島素通過改變?nèi)艘葝u素氨基酸鏈，減少了注射時(shí)胰島素分子在皮下的聚集，能夠快速吸收達(dá)到峰值，更符合生理性餐時(shí)胰島素的分泌特點(diǎn)。因此，預(yù)混胰島素類似物在進(jìn)餐前即刻注射，甚至在進(jìn)餐開始后15 min注射也不會(huì)顯著的影響療效。此外，預(yù)混胰島素類似物注射后在餐后1～2 h的血液中峰值水平較預(yù)混人胰島素峰值水平更高，能更好地控制餐后血糖。還有速效胰島素代謝速度快、作用回落快，與中效部分疊加少，有效減少了下一餐前或睡前低血糖的發(fā)生?？梢娕c預(yù)混人胰島素相比，預(yù)混胰島素類似物的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)血糖的控制更有優(yōu)勢(shì)，使用也更方便、安全。

胰島素的起始治療中，預(yù)混胰島素(包括預(yù)混胰島素類似物)的使用多作為胰島素的替代治療。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案。當(dāng)使用每日2次注射方案時(shí)，應(yīng)停用胰島素促分泌劑，如磺脲類降糖藥物。具體胰島素劑量計(jì)算和使用方法如下[1]。

1）每日1次預(yù)混胰島素：起始的胰島素劑量一般為 0.2 U/ kg·d-1，

晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5 d調(diào)整1次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整1～4個(gè)U至空腹血糖達(dá)標(biāo)。

2）每日2次預(yù)混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.4～0.6 U/kg·d-1，按1:1或者2:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5 d調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4 U，直到血糖達(dá)標(biāo)。

3)1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素2～3次/d注射。

在每日2次的預(yù)混胰島素注射方案中，晚餐前注射的短效或速效胰島素主要控制當(dāng)日晚餐后血糖，中效胰島素主要控制次日空腹血糖；早餐前注射的短效或速效胰島素主要控制當(dāng)日早餐后2 h血糖，中效胰島素主要控制當(dāng)日晚餐前血糖。鑒于預(yù)混胰島素中短效和中效胰島素的作用特點(diǎn)，午餐前后的血糖也會(huì)受到早餐前注射的預(yù)混胰島素影響。

例如有一患者體重75 kg，服用達(dá)美康160 mg/次，每日2次，二甲雙胍0.5 g/次，每日3次，糖化血紅蛋白癌9.0%，需要使用預(yù)混胰島素治療。具體治療方案如下。

1) 停用胰島素促泌劑達(dá)美康，二甲雙胍也可停用。

2) 每天胰島素總量 =體重75 kg×0.4 U/kg·d-1=30 U。

3) 按1:1或者2:1的比例分配到早餐前和晚餐前，也就是早餐和晚餐前分別注射15 U，或者早餐前注射20 U，晚餐前注射10 U。

4) 根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5 d調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4 U，直到血糖達(dá)標(biāo)。

4 預(yù)混胰島素使用注意事項(xiàng)

每日2次預(yù)混胰島素注射的替代治療方法較為簡單，患者依從性好，且對(duì)大部分2型糖尿病患者有效，但需要注意以下情況[3]。

1）早餐前的預(yù)混無論用30R還是50R，一旦把早餐后2 h血糖控制好了，午餐前低血糖的風(fēng)險(xiǎn)就明顯增加。因?yàn)楫?dāng)患者的早餐后2 h血糖降到7.8 mmol/L左右時(shí)，午餐前的血糖就可能會(huì)降到5.6 mmol/L以下，恰值中效胰島素作用高峰的開始。因此，早餐前預(yù)混胰島素劑量偏大時(shí)，午餐前低血糖的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

2）僅用中效胰島素不能控制午餐后的高血糖，需要聯(lián)合口服降糖藥。因此此時(shí)可加用二甲雙胍、阿卡波糖片等口服藥物。

3）晚餐前注射預(yù)混胰島素，需要注意其中的中效胰島素劑量。因?yàn)閯┝窟^大，前半夜可能發(fā)生低血糖，因?yàn)榇藭r(shí)是中效胰島素的作用高峰(注射后5～7 h達(dá)到作用高峰)，劑量過小則難以控制次日的空腹血糖。

4）常用的兩種預(yù)混胰島素是30R和50R。使用時(shí)應(yīng)注意：如果早餐前使用日用量的2/3，一般不選用50R，因?yàn)榭赡軙?huì)造成早餐前的短效胰島素劑量太大，因此，早餐前2/3的日劑量常用30R。晚餐前則不同，如果患者的癥狀主要是餐后血糖增高，同時(shí)空腹血糖不太高，可使用50R的劑量。如果需要的基礎(chǔ)量大，即空腹血糖比較高，可用30R。30R和50R巧妙搭配會(huì)把血糖控制得更加理想且避免了低血糖。

5）有些糖尿病患者空腹血糖不太高，以餐后血糖增高為主，尤其是老年人，50R可能是更好的選擇，因?yàn)樗茌^好控制餐后血糖。

6）預(yù)混胰島素的使用需要根據(jù)空腹、早餐后、晚餐前以及各個(gè)點(diǎn)的血糖水平，輔以口服藥物，進(jìn)行每一段胰島素的精確微調(diào)。

有些患者使用胰島素后血糖能較好控制，對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)就開始不加注意，認(rèn)為只要定期注射胰島素就可以了。事實(shí)上《指南》中明確指出，開始胰島素治療后應(yīng)該繼續(xù)堅(jiān)持飲食控制和運(yùn)動(dòng)，并加強(qiáng)對(duì)患者的宣教，鼓勵(lì)和指導(dǎo)患者進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)，以便調(diào)整胰島素劑量和預(yù)防低血糖的發(fā)生。

此外使用胰島素的患者也容易發(fā)生低血糖，因此所有進(jìn)行胰島素治療的患者都應(yīng)該接受低血糖危險(xiǎn)因素、癥狀和自救措施的教育。

5 胰島素使用中的自我血糖監(jiān)測(cè)

對(duì)注射胰島素的患者，為了達(dá)到嚴(yán)格控制血糖，同時(shí)減少低血糖發(fā)生的目的，患者必須進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)，具體血糖監(jiān)測(cè)時(shí)點(diǎn)和頻率如下[1]。

1）使用胰島素治療者在治療開始階段每日至少監(jiān)測(cè)血糖5次，達(dá)到治療目標(biāo)后每日監(jiān)測(cè)血糖2～4次。

2）當(dāng)血糖水平很高時(shí)空腹血糖水平是首先要關(guān)注的，有低血糖風(fēng)險(xiǎn)者也應(yīng)測(cè)定餐前血糖。

3）餐后2 h血糖監(jiān)測(cè)適用于空腹血糖已獲良好控制但仍不能達(dá)到治療目標(biāo)者。睡前血糖監(jiān)測(cè)適用于注射胰島素的患者，特別是注射中長效胰島素的患者。夜間血糖監(jiān)測(cè)適用于胰島素治療已接近治療目標(biāo)而空腹血糖仍高者。一旦出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖。

4）使用預(yù)混胰島素者在血糖達(dá)標(biāo)前每周監(jiān)測(cè)3 d空腹血糖和3次晚餐前血糖，每2周復(fù)診1次，復(fù)診前一天加測(cè)5點(diǎn)血糖譜；在血糖達(dá)標(biāo)后每周監(jiān)測(cè)3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月復(fù)診1次，復(fù)診前一天加測(cè)5點(diǎn)血糖譜。

6 掌握正確的胰島素注射技術(shù)

胰島素注射技術(shù)和方法也對(duì)預(yù)混胰島素的療效和安全性有一定的影響。早餐前注射預(yù)混胰島素制劑時(shí)，首選注射部位是腹部，以加快短效胰島素的吸收，便于控制早餐后的血糖波動(dòng)。晚餐前注射任何中效預(yù)混胰島素制劑時(shí)，首選注射部位是臀部或大腿，以延緩中效的吸收，減少夜間低血糖的發(fā)生。使用胰島素筆時(shí)在完全按下拇指按鈕后，應(yīng)在拔出針頭前至少停留10 s，從而確保藥物劑量全部被注入體內(nèi)，同時(shí)防止藥液滲漏。藥物劑量較大時(shí)，停留時(shí)間應(yīng)超過10 s。預(yù)混胰島素為云霧狀的混懸液，在注射前須將胰島素水平滾動(dòng)和上下翻動(dòng)各10次，使瓶內(nèi)藥液充分混勻，直至胰島素轉(zhuǎn)變成均勻的云霧狀白色液體，若混勻不充分易造成胰島素注射濃度不穩(wěn)定，導(dǎo)致吸收不穩(wěn)定，不利于血糖的平穩(wěn)控制。注射預(yù)混胰島素前，為保證剩余的胰島素能被充分混勻，應(yīng)確保胰島素筆中的預(yù)混胰島素大于12 U。若不足12 U，應(yīng)及時(shí)更換新筆芯[4]。

預(yù)混胰島素以其治療有效、使用方便而使眾多的糖尿病患者獲益，但需要提醒的是醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的血糖特點(diǎn)，選用合適的預(yù)混胰島素或胰島素類似物，必要時(shí)輔以口服藥物，以期獲得最佳療效和確保安全性。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國2 型糖尿病防治指[M].2010版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2011：21-25.

[2] 卜石, 邢小燕. 如何從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素治療[J]. 中華全科醫(yī)師雜志, 2011, 10(7): 439-494.

[3] 楊文英. 胰島素治療方法的探討[J]. 國外醫(yī)學(xué)·內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè), 2005, 25(3): 190-192.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì). 中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南2011版[M]. 2011版.北京：中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病各分會(huì),2011：14-20.