氨甲環酸對心臟手術后出血量及并發癥影響的對照研究

張大發，韋俊，李凱，王濱，杜成，唐進

(1.皖南醫學院弋磯山醫院胸心外科安徽蕪湖 241001;2.南京市胸科醫院胸心外科江蘇南京 2100029)

近年來，臨床用血供需矛盾越來越突出，而體外循環心臟手術常常需要更多的血制品。如何有效減少術后異常出血一直是困擾心臟外科醫師的難題。氨甲環酸是一種人工合成的賴氨酸類似物，能夠通過抗纖溶而達到減少術后出血的目的。由于抑肽酶可增加術后腎衰發生率及死亡率，大多數醫療中心已將氨甲環酸作為抑肽酶的替代品用于臨床［1］。作者對心臟手術中使用氨甲環酸患者的臨床資料進行回顧分析，并與使用抑肽酶患者的臨床資料進行比較，觀察氨甲環酸對成人心臟外科術后出血量及并發癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年1月1日至2010年1月1日560例在我院心胸外科行心臟手術患者的臨床資料。所有手術均在體外循環下進行，術前凝血功能障礙者經調整后凝血酶原時間(PT)及部分活化凝血酶原時間(APTT)均在正常范圍。年齡≤18歲、行心臟不停跳手術、二次手術者均排除在外。以中國食品及藥品監督管理局下令暫停使用抑肽酶的日期(2007年12月19日)為分界線，2005年1月1日至2007年12月18日接受心臟手術且術中使用抑肽酶的患者為抑肽酶組(n=303);2007年12月19日至2010年1月1日手術中應用氨甲環酸患者為氨甲環酸組(n=257)。

1.2 用藥方法

麻醉誘導成功后，抑肽酶組經頸靜脈給予試驗劑量抑肽酶，確認無過敏反應后，再給予其余負荷量，共140 mg;體外循環開始后，再經管路分次給藥140 mg;抑肽酶總量為280 mg。氨甲環酸組給藥途徑相同，麻醉誘導成功后靜脈滴注氨甲環酸1 000 mg，20 min內勻速滴完，手術開始后，以400 mg·h－1持續泵入至手術結束，總量為2 000～2 500 mg。

1.3 觀察方法

記錄兩組患者的年齡、性別、體重等，評價組間均衡性。比較兩組術后出血量、輸血量、二次開胸發生率、急性腎功能不全及低心排綜合癥等。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組術前基本資料比較

見表1。

兩組術前嚴重心功能不全患者(NYHAⅢ-Ⅳ)、糖尿病患者及近期心梗患者的比例及術前血紅蛋白水平差異有統計學意義(均P＜0.05)，其余資料差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 抑肽酶組及氨甲環酸組術前資料比較Tab 1 Comparision of preoperalive data between aprotinin group and tranexamic acid group

2.2 兩組術中及術后資料比較

見表2。

由表2可見，兩組患者均以瓣膜置換或成形為主，總體手術構成比例相似，而手術時間、體外循環時間、主動脈阻斷時間等，術后6、12及24 h引流量，術后血制品需求量及術后發生并發癥風險，如二次開胸止血、急性腎功能衰竭、低心排綜合征等均差異無統計學意義。

3 討 論

體外循環心臟手術后引流量過大常常增加血制品的需求，而異體輸血的危險是顯而易見的，包括輸血后的免疫抑制、病毒感染等［2］。此外，術后引流量大可增加術后再開胸止血及其他手術并發癥的風險。引起術后引流增多的原因很多，最主要的是體外循環后使過度激活纖溶系統，血小板功能異常。纖溶亢進繼發于凝血酶形成、纖維蛋白產生及Ⅶ因子的激活［3］。血小板功能異常是由于纖維蛋白溶解系統激活及血小板受體的重新分布。這種由于手術引起的凝血功能紊亂，在胸骨切開后即開始出現，持續至術后24 h。術中預防性應用抗纖溶藥物是減少CPB術后出血和輸血的最有效辦法。

表2 兩組手術中及術后資料

抑肽酶是牛肺中提取的單鏈多肽，是天然的絲氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制纖溶酶和補體激活，抑制血漿及組織釋放激肽釋放酶。但一項全球范圍的多中心的回顧性研究表明［4－5］，抑肽酶可增加患者的死亡率及術后急性腎功能不全、心肌梗死、腦血管意外的發生率，建議用其他抗纖溶藥物，如氨甲環酸、6-氨基己酸代替。而前瞻性的BART實驗的結果證實了上述結論［6］。我國食品及藥品監督管理局于2007年12月19日下令暫停抑肽酶在臨床上的使用。

氨甲環酸是人工合成的賴氨酸類似物，能夠與纖溶酶原賴氨酸結合位點可逆性結合，抑制纖溶酶原活性，使之不能激活纖溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解。TA氨甲環酸對纖溶酶的直接抑制作用較弱，半衰期為80 min，靜脈給藥1 h后血漿濃度達峰，進入血液后約有3%與纖溶酶結合，95%以上以原型從尿中排出，清除率1 h約30%，3 h約45%，24 h后90%。早在抑肽酶停用前，氨甲環酸即開始在臨床上使用。大部分抑肽酶的研究中［7－10］均將氨甲環酸作為對照組，結果表明，氨甲環酸同樣具有良好的止血效果，且無與其相關的并發癥發生及死亡率的增加。

本研究回顧分析了我科5年來連續的病例，以停用抑肽酶的時間為自然分界，兩組匹配性較好，避免了選擇偏倚。抑肽酶減少術后出血量的作用已被廣泛論證，故本研究中直接將氨甲環酸組與之比較，而未設置參照組，反映了臨床實際中氨甲環酸對心臟手術圍手術期的影響。研究結果顯示，氨甲環酸在減少術后出血、術后血制品需求方面與抑肽酶相比同樣有效。國外研究［1、3、6］結果顯示，氨甲環酸的止血效果較抑肽酶稍差，但差異無統計學意義。本研究亦顯示，氨甲環酸組術后6、12、24 h引流量均多于抑肽酶組。分析原因，主要由于氨甲環酸的作用特點是競爭性抑制纖溶酶原激活性，難以完全抑制繼發的纖溶亢進。

體外實驗中氨甲環酸濃度＞10 mg·L－1即能抑制纖溶酶的活動，阻止正常人纖維蛋白溶解，且止血效果并不隨劑量增加而遞增，小劑量與大劑量給藥組之間出血量與輸血量并無明顯差異［11－12］。而對于用藥時機的研究結果顯示，單次給藥聯合術中持續泵入維持的效果優于單次給藥。我科采用單次給藥+靜脈維持方式，誘導后靜脈滴注氨甲環酸1 000 mg，手術開始后以400 mg·h－1量持續泵入，直至手術結束，共約2 000～2 500 mg，取得了較為滿意的臨床效果。

BART研究［6］還顯示，相對于抑肽酶，氨甲環酸致急性腎功能衰竭和死亡的風險明顯降低。但本研究中，兩組間急性腎功能衰竭和低心排的發生率無顯著差異(1.9%vs2.3%，3.1%vs3.0%)，與心臟手術一般并發癥發生率相近［1－2］。其原因主要與本研究樣本量較小、總體死亡率低有關。兩組中死亡的患者均有年齡大、術前心功能差及近期心梗等危險因素。多因素回歸分析［15］顯示，應用抑肽酶、糖尿病、年齡＞75歲、手術時間延長、術前充血性心衰及慢性腎功能不全等，均為術后死亡的危險因素。如去除有上述危險因素的患者，術中應用抑肽酶或者氨甲環酸，哪組能獲益更多，尚缺乏設計良好的隨即前瞻和雙盲實驗［16］。

本研究結果顯示，氨甲環酸用于心臟手術可有效減少術中止血時間，同時減少術后出血及血制品需求，其效果與抑肽酶近似，并且不增加死亡率及并發癥風險。

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