我院2006–2010年頭孢吡肟使用強度與醫院內病原菌耐藥率相關性分析

孟德寶 黎朝暉 薛學溫 宋金明 隋忠國

（1青島大學醫學院附屬醫院藥學部，山東 青島 266003；2青島大學職工醫院，266000）

抗菌藥物是臨床上應用最廣泛和最重要的一類藥物，它的使用大大減少了院外感染的病死率和并發癥。隨著抗菌藥的廣泛使用甚至是濫用，以及抗菌藥物的不斷更新和增多，院內感染病原菌對抗菌藥物的耐藥性明顯增加，同時細菌也在發生相應的耐藥變遷，呈多重耐藥性，并逐年增高。頭孢吡肟為第四代半合成頭孢菌素，抗菌譜及抗菌活性與第三代頭孢菌素相似，但抗菌譜有了進一步擴大。對革蘭陽性菌、陰性菌，包括腸桿菌屬、綠膿桿菌、嗜血桿菌屬、奈瑟淋球菌屬、葡萄球菌及鏈球菌都有較強抗菌活性，臨床用于敏感菌所致的下呼吸道、皮膚和骨組織、泌尿系、婦科和腹腔感染以及菌血癥等[1]。本文通過研究頭孢吡肟使用強度與醫院內病原菌耐藥率的相關性，為臨床合理使用抗菌藥物、降低病原菌對頭孢吡肟的耐藥率提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 標本來源本院檢驗科細菌室收集2006-2010年各科室的臨床送檢標本，包括痰、分泌物、咽拭子、血、尿液等。

1.2 細菌分離鑒定及藥敏試驗法國生物梅里埃公司ATP expression系統及配套試劑，全自動微生物鑒定，進行菌株鑒定及藥敏試驗。

1.3 細菌耐藥率

本院2006-2010年檢驗科公布的統計結果。

1.4 頭孢吡肟使用強度

利用藥庫計算機管理系統，統計我院2006-2010年的頭孢吡肟年度使用量，以“g”為單位。限定日劑量（DDD）依據世界衛生組織（WHO）規定的劑量和《新編藥物學》（第16版）推薦的常用劑量確定。用藥頻度（DDDs）＝藥物消耗總量/相應的DDD值，DDDs越大，說明此藥物使用頻率越高。抗菌藥物使用強度（Antibiotics use density，AUD）以平均每日每百張床位所消耗抗菌藥物的DDD數（即DDD/100人天）表示，其值＝（DDDs/用藥總人天數）×100，可以測算住院人群暴露于抗菌藥物的廣度、強度。

1.5 利用SPSS 16軟件將頭孢吡肟的年度AUD與常見病原菌的耐藥率進行相關性分析，相關系數用r表示。常見病原菌選取鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）、大腸埃希菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia）、嗜麥芽寡養食單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）和陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae）。

2 結果與分析

2.1 頭孢吡肟在2006-2010年的AUD逐年增加，見表1。

2.2 同期6種病原菌的耐藥菌株數及耐藥率見表2、圖1。

2.3 頭孢吡肟的AUD與致病菌耐藥率的相關性分析結果見表3，在過去的5年里隨著頭孢吡肟的AUD不斷增大，鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌的耐藥率也逐漸增加，兩者有相關性（P＜0.05），與肺炎克雷伯菌、嗜麥芽寡養食單胞菌、陰溝腸桿菌耐藥率的相關性無統計學意義，頭孢吡肟的AUD與銅綠假單胞菌的耐藥率顯著相關，但趨勢剛好相反（P＜0.01）。

表12006-2010 年頭孢吡肟的AUD

表2 2006-2010年6種病原菌對頭孢吡肟的耐藥菌株及耐藥率（%）

圖1 2006-2010年6種病原菌對頭孢吡肟的耐藥率（%）

表3 頭孢吡肟的AUD與致病菌耐藥率的相關性

3 討論

掌握醫院抗菌藥物的使用情況，對于促進合理用藥具有十分重要的意義。AUD是目前監測抗菌藥物使用情況的最重要指標，可實現各種水平的比較，如不同病區、醫院、地區，甚至不同國家，能更準確地反映抗菌藥物的消耗情況[2-3]。通過對醫院抗菌藥物AUD與病原菌耐藥性的相關性分析，可以更好地分析藥物使用與耐藥率變化的規律。

3.1 《抗菌藥物臨床應用管理辦法》（征求意見稿）規定，醫療機構應當開展細菌耐藥監測工作，定期發布細菌耐藥信息，建立細菌耐藥預警機制，采取相應措施：對主要目標細菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應當參照藥敏試驗結果選用；對主要目標細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應當暫停臨床應用，根據追蹤細菌耐藥監測結果，再決定是否恢復臨床應用。通過回顧性分析，發現頭孢吡肟在我院的AUD逐年增大，鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌兩種病原菌對頭孢吡肟的耐藥率逐年增加，在2010年耐藥率分別達到59.40%和69.16%，臨床上已不能用于經驗治療，這與頭孢吡肟的使用甚至濫用密不可分。頭孢吡肟的AUD與肺炎克雷伯菌的耐藥率無相關性，主要原因是4年以來肺炎克雷伯菌的耐藥率一直保持在50%左右，達到了一個高耐藥的平臺期。

嗜麥芽寡養單胞菌臨床科室的分布以呼吸內科、重癥監護病房、神經外科和血液內科為主，主要標本來源是痰液，呼吸道是嗜麥芽寡養單胞菌常見的定植部位，重癥患者因長期使用第三、四代頭孢類抗菌藥物和碳青酶烯類廣譜抗菌藥物等藥物控制其他革蘭陰性桿菌，正常菌群遭破壞而有利于嗜麥芽寡養單胞菌的優勢生長，而這也正是造成患者多重感染的原因[4-5]。嗜麥芽寡養食單胞菌對頭孢吡肟的耐藥率每年都超過75%，臨床已經不能針對該病原菌使用該藥。

自第三代頭孢菌素廣泛應用于臨床以來，細菌產生的β-內酰胺酶已發生了變異。超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）既可水解青霉素類藥物，也能破壞頭孢菌素類藥物，特別是第三代頭孢菌素，革蘭陰性桿菌中的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌是主要的產ESBL菌，抗菌藥在醫院內的大量應用或濫用是導致細菌耐藥株上升的主要誘因。

3.2 本次對我院5年來回顧性分析顯示，隨著AUD的增大，銅綠假單胞菌對頭孢吡肟的耐藥率逐年降低，且二者顯著相關，這個問題值得探討。銅綠假單胞菌為條件致病菌，是醫院內感染的主要病原菌之一。隨著介入治療的開展和廣譜抗菌藥物的廣泛應用，PA感染的發生率和耐藥率都有增長趨勢，且普遍存在多藥耐藥、交叉耐藥等現象，耐藥機制相當復雜，給臨床治療帶來困難[6]。患代謝性疾病、血液病和惡性腫瘤的患者，以及術后或某些治療后的患者易感染本菌，具有天然耐藥與獲得性耐藥的特點，對抗菌藥物存在多藥耐藥機制，主要包括產β-內酰胺酶、藥物作用靶位的改變、酶的修飾鈍化作用、外膜通透性降低、主動泵出作用等，對不同抗菌藥物有著不同的耐藥機制[7]，這就加大了臨床合理用藥的難度。兩者負相關的根本原因在于在我院銅綠假單胞菌對頭孢吡肟的耐藥率一直低于30%，頭孢吡肟對于相應感染性疾病有效，可根據患者的具體情況制定個體化給藥方案。同理，陰溝腸桿菌對頭孢吡肟也有較低的耐藥率，2010年的耐藥率為22.26%，可以用于該病原菌感染疾病的治療。

3.3 頭孢吡肟的高AUD和病原菌的高耐藥率，反映出目前抗菌藥物濫用現狀和造成后果的嚴重性。應加強抗菌藥的管理，嚴格遵守抗菌藥物分級使用制度。抗菌藥物的選擇及其合理使用是控制和治療院內感染的關鍵和重要措施。根據不同的感染部位推測可能的致病菌，結合病情嚴重程度，選擇不同的抗菌藥物和給藥途徑進行初始治療，再根據藥敏結果來調整治療方案。“特殊使用”抗菌藥物從嚴使用。控制醫院感染已成為現代醫院管理中的一個重要課題，抗菌藥物的合理使用意義重大，應引起全社會的廣泛關注。醫務人員更應強化責任意識，加強抗菌藥物合理使用，減少院內感染發生。

[1]陳新謙金有豫，湯光.新編藥物學[M].16版.北京：人民衛生出版社，2007：64-65.

[2]于勇.病原菌耐藥與抗菌藥物使用的宏觀量化關系[J].微生物學通報，2006，33（4）：186-189.

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[5]袁瑾，鄧小明，劉海云.呼吸道感染嗜麥芽寡養單胞菌的臨床及耐藥分析[J].中華醫院感染學雜志，2005，15（6）：702-704.

[6]張海英，方翼，李玉珍.銅綠假單胞菌耐藥率與常用抗菌藥物用量的相關性分析[J].中國藥房，2009，20（35）：2752-2754.

[7]張微，劉麗娟.168株銅綠假單胞菌對12種藥物的耐藥率分析[J].檢驗醫學，2009，24（1）：43-47.