青霉胺和低劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合依那西普治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察

王 英（廊坊紅十字霸州開(kāi)發(fā)區(qū)醫(yī)院，河北霸州 065700）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）又稱類風(fēng)濕，是一種以慢性、對(duì)稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的慢性全身性炎癥性疾病，早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘[1]。由于該病病因機(jī)制尚未完全明了，目前推薦早期聯(lián)合用藥對(duì)疾病進(jìn)行控制，提高患者的生活質(zhì)量。本研究使用青霉胺（Penicillamine）和低劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合依那西普（Etanercept，ETA）治療28例RA患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年3月－2011年3月我院門(mén)診和住院的活動(dòng)性RA患者56例，男性19例，女性37例，年齡35～63歲，平均（42±9）歲。所有病例均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American college of rheumatology，ACR）修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。采用隨機(jī)雙盲法均分為治療組與對(duì)照組各28例。2組年齡、性別比、病程、關(guān)節(jié)分期、其他并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知情同意參加本研究。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予青霉胺片（上海新亞藥業(yè)閔行有限公司）300mg，qd；醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司）10mg，qd，4周后減量至5mg，12周停用。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予ETA（廣州寶芝林藥業(yè)有限公司）注射，每次25mg，1周2次。2組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療6、12周時(shí)檢測(cè)臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括休息痛（采用視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）0～10）、晨僵持續(xù)時(shí)間（min）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)）、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)）、患者對(duì)病情自我評(píng)分（采用VAS評(píng)分，0～100分）、醫(yī)師對(duì)患者病情評(píng)分（采用VAS評(píng)分，0～100分）、血沉（ESR）及C反應(yīng)蛋白（CRP）。血常規(guī)采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)，ESR檢測(cè)采用魏氏法。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

采用ACR標(biāo)準(zhǔn)，疾病活動(dòng)程度評(píng)價(jià)選用簡(jiǎn)明疾病活動(dòng)評(píng)分（Disease activity score in 28jionts，DAS28）。腫脹及觸痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)改善達(dá)20%為ACR20，且下列5個(gè)參數(shù)中有3個(gè)改善達(dá)20%（50%為ACR50）：患者的整體評(píng)估、醫(yī)師的整體評(píng)估、患者對(duì)疼痛程度的評(píng)估、功能喪失的程度、急性期反應(yīng)物（ESR、CRP）的水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

試驗(yàn)組在治療6周時(shí)休息痛、晨僵和關(guān)節(jié)壓痛改善明顯；12周時(shí)試驗(yàn)組除關(guān)節(jié)腫脹數(shù)外其余指標(biāo)改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組及治療前（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 ACR療效評(píng)價(jià)

表1 治療前后臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化（±s）Tab 1Changes of clinical and laboratory index before and after treatmen（t±s）

表1 治療前后臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化（±s）Tab 1Changes of clinical and laboratory index before and after treatmen（t±s）

治療12周時(shí)與對(duì)照組比較：＊P＜0.05，#P＜0.01；與治療前比較：ΔP＜0.05，▲P＜0.01vs.control group at 12week：＊P＜0.05，#P＜0.01；vs.before treatment：ΔP＜0.05，▲P＜0.01

治療前治療6周時(shí)治療12周時(shí)組別對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組休息痛5.7±3.15.8±3.45.1±2.73.0±2.5Δ 4.5±2.12.5±1.9#▲晨僵/min 85±3190±2669±2951±24Δ 48±23Δ 29±21#▲關(guān)節(jié)壓痛數(shù)14.8±8.615.3±9.313.2±7.77.9±8.6Δ 9.4±9.7Δ 5.5±7.8#▲關(guān)節(jié)腫脹數(shù)11.9±2.312.1±1.96.9±2.15.7±1.83.9±2.4Δ 2.1±1.9▲醫(yī)師評(píng)分/分56±2057±2243±2125±19Δ 32±1612±14#▲患者評(píng)分/分58±2659±2445±1728±1833±1514±16＊Δ ESR/mm·h－1 69±2171±1948±1636±1531±1123±14＊Δ CRP/mg·L－1 25±8.726±9.422±9.715±8.517±7.912±5.4＊Δ

治療6周時(shí)，對(duì)照組和試驗(yàn)組的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有改善，ACR20的有效率分別為21.4%和46.4%（P＜0.05）；治療12周后，對(duì)照組與試驗(yàn)組的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有進(jìn)一步改善，ACR20的有效率分別為39.3%和64.3%（P＜0.01）。ACR20療效比較詳見(jiàn)表2。

表2 ACR20療效比較（n，%）Tab 2Comparison of therapeutic efficacies ACR20（n，%）

2.3 治療前后疾病活動(dòng)程度比較

在治療12周時(shí)，2組患者DAS28均有下降，但試驗(yàn)組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后疾病活動(dòng)程度（DAS28）比較詳見(jiàn)表3。

表3 治療前后疾病活動(dòng)程度（DAS28）比較（±s）Tab 3 Comparison of DAS28before and after treatment（±s）

表3 治療前后疾病活動(dòng)程度（DAS28）比較（±s）Tab 3 Comparison of DAS28before and after treatment（±s）

與對(duì)照組治療前比較：＊P＜0.05；與試驗(yàn)組治療前比較：#P＜0.05，ΔP＜0.01vs.control group before treatment：＊P＜0.05；vs.experimental group before treatment：#P＜0.05，ΔP＜0.01

組別對(duì)照組試驗(yàn)組治療前5.7±2.75.8±3.1治療6周時(shí)4.1±2.12.5±1.8#治療12周時(shí)3.8±1.7＊1.9±1.4Δ

2.4 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組有2例患者注射局部出現(xiàn)皮疹或紅斑，伴輕度瘙癢，1周左右消退；有2例發(fā)生上呼吸道感染，對(duì)癥處理后癥狀改善，未影響繼續(xù)治療；另有1例出現(xiàn)嘔吐，加服胃黏膜保護(hù)藥后癥狀緩解。對(duì)照組有2例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，1例出現(xiàn)口腔上膜潰瘍，分別加服胃黏膜保護(hù)藥和葉酸后癥狀均減輕。2組患者均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，未見(jiàn)肝腎功能受損以及血細(xì)胞下降。

3 討論

循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)控制RA患者病情發(fā)展的藥物青霉胺、硫酸羥氯喹等療效并不令人滿意，并且一些應(yīng)用此類藥物的患者雖然臨床癥狀已經(jīng)緩解，但潛在的滑膜炎癥仍然存在，關(guān)節(jié)破壞仍在進(jìn)展，藥物治療的策略是：早期診斷、早期治療、聯(lián)合用藥、長(zhǎng)期觀察。目的是緩解關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等癥狀；控制疾病發(fā)展，防止關(guān)節(jié)骨的破壞，減低致殘率并改善其功能。治療RA的藥物主要分為4類，即非甾體抗炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥物、腎上腺糖皮質(zhì)激素和生物制劑。糖皮質(zhì)激素由于在治療RA中消炎止痛作用很強(qiáng)，且很快生效，因而常被濫用。須知，長(zhǎng)期服用激素除了發(fā)胖，還會(huì)導(dǎo)致高血壓、糖尿病、高血脂，進(jìn)而引發(fā)心腦血管疾病。

ETA為重組人可溶性TNF-α受體二聚體P75與人IgG1Fc片段的融合蛋白，與TNF-α競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞表面受體，從而使TNF-α失活[3]。其作用機(jī)制與Penicillamine[4]和小劑量糖皮質(zhì)激素的機(jī)制均不同。ETA與血漿中可溶性TNF-α以及細(xì)胞膜表面的TNF-α高親和結(jié)合并中和其作用，使TNF-α的生物活性喪失，還可以與TNF-β結(jié)合，后者與TNF-α有相似的生物活性，在機(jī)體的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎癥過(guò)程中發(fā)揮作用。有研究[5]比較了ETA與甲氨蝶呤（MTX）治療早期RA的療效，結(jié)果表明在降低疾病活動(dòng)度、阻止關(guān)節(jié)破壞和降低致殘率方面均優(yōu)于MTX，而ETA聯(lián)合MTX治療RA的效果更佳。

本研究結(jié)果提示，青霉胺和低劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合ETA應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)是起效快，能更早期地達(dá)到緩解病情的目的，療效顯著。短期治療活動(dòng)性RA安全、有效。但本研究觀察時(shí)間短，在持續(xù)治療的安全性、改善關(guān)節(jié)功能及阻止骨質(zhì)破壞方面，還有待進(jìn)一步證實(shí)。

[1] 嚴(yán)廣斌.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志，2011，5（1）：133.

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[4] 周瓊竦.青霉胺聯(lián)合用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（4）：430.

[5] 錢(qián) 龍，李向培.小劑量糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用價(jià)值[J].山東醫(yī)藥，2002，42（18）：67.