鹿瓜多肽注射液治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效及安全性的Meta分析

劉一，劉恩溢，黃琳，孫紅梅，趙立波#，馮婉玉（.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京00044；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，北京 009）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜病變?yōu)樘卣鞯娜硇宰陨砻庖咝约膊　４蠖鄶?shù)患者臨床表現(xiàn)有慢性反復(fù)發(fā)作的病程，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫痛、侵蝕性滑膜炎，有時(shí)可累及眼、肺等關(guān)節(jié)外臟器，即使經(jīng)過(guò)治療仍可能發(fā)生進(jìn)行性關(guān)節(jié)損傷、變形，導(dǎo)致生活不能自理和勞動(dòng)力喪失，甚至影響壽命。該病好發(fā)于青壯年及少兒，患病高峰年齡為30～50歲，女性是男性的2～4倍[1]。在美國(guó)，患病率約為1%，我國(guó)約為0.3%～0.5%。

目前，臨床上常規(guī)將非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質(zhì)激素作為RA活動(dòng)期治療的一線藥物，在緩解病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）起效前，發(fā)揮對(duì)癥抗炎止痛的治療作用。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，但其不良反應(yīng)較多，患者耐受性差，且停藥后病情易復(fù)發(fā)，近年來(lái)臨床應(yīng)用減少。NSAIDs雖可一定程度改善關(guān)節(jié)癥狀，但腫痛嚴(yán)重者療效較差，且長(zhǎng)期應(yīng)用可對(duì)胃腸道、肝、腎及血液等多系統(tǒng)造成影響。

鹿瓜多肽注射液是從鹿科動(dòng)物梅花鹿的骨骼和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子中提取的多肽類生物活性物質(zhì)，含有骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等骨誘導(dǎo)多肽類因子。其中，TGF-β是一種具有多種功能的蛋白多肽，對(duì)成骨細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞有促進(jìn)分化和降解分化的雙重調(diào)節(jié)作用，同時(shí)對(duì)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能也有調(diào)節(jié)作用，既能緩解炎癥反應(yīng)的破壞性，又能協(xié)助巨噬細(xì)胞來(lái)源的某些細(xì)胞因子在組織修復(fù)中發(fā)揮作用。甜瓜籽提取物則包括多種氨基酸、有機(jī)鈣等，能降低毛細(xì)血管通透性，減少炎性滲出，促進(jìn)局部血運(yùn)障礙的恢復(fù)，還能抑制前列腺素的釋放，達(dá)到止痛效果。有實(shí)驗(yàn)[3]表明，鹿瓜多肽可使CⅡ誘導(dǎo)的免疫性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）的活性明顯降低[2]，并通過(guò)抑制滑膜組織基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）mRNA表達(dá)、促進(jìn)組織金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）mRNA表達(dá)，對(duì)RA起治療作用。

近年來(lái)，許多研究者為觀察鹿瓜多肽注射液治療RA的療效及安全性，進(jìn)行了病例對(duì)照及臨床隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），但由于這些臨床研究均為小樣本研究，其有效性和安全性尚無(wú)確切結(jié)論。為此，本研究擬采用Meta分析法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)鹿瓜多肽注射液治療RA的療效及安全性，以為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入鹿瓜多肽注射液治療RA的RCT，無(wú)論是否采用盲法均納入。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）制訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，即至少具有以下5項(xiàng)中的4項(xiàng)：休息時(shí)中度疼痛；晨僵≥1h；3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫脹；關(guān)節(jié)壓痛≥3個(gè)；紅細(xì)胞沉降率（ESR）＞28mm·h－1。排除標(biāo)準(zhǔn)：在治療過(guò)程中使用了與研究無(wú)關(guān)的其他DMARDs；患有心、肝、肺、腎等器官疾病；有相關(guān)藥物過(guò)敏史；妊娠或哺乳期婦女；自身對(duì)照試驗(yàn)。本研究?jī)H納入中文和英文研究。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組靜脈滴注鹿瓜多肽注射液，對(duì)照組采用其他治療RA的藥物或基礎(chǔ)治療。治療組與對(duì)照組也可同時(shí)使用基礎(chǔ)治療；基礎(chǔ)治療為單一或聯(lián)合使用DMARDs，包括甲氨蝶呤、來(lái)氟米特等。

1.1.4 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)：有效率；次要觀察指標(biāo)：ESR、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）等；安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率、毒副作用和不良事件。

1.2 資料檢索

計(jì)算機(jī)檢索 Medline（1966－2011.8）、EMbase（1974－2011.8）、Cochrane圖書館系統(tǒng)評(píng)價(jià)資料庫(kù)（CDSR）（2010年第8期）、Cochrane協(xié)作網(wǎng)對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（2010年第8期）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)（1978－2011.8）和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1979－2011.8）。檢索詞包括“cervus and cucumis polypeptide”、“rheumatoid arthritis”、“RA”、“鹿瓜多肽注射液”、“梅松樂(lè)”、“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”、“關(guān)節(jié)炎”，運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用Jadad改良法制定的量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。該法對(duì)Jadad法[5]進(jìn)行了改良，對(duì)納入研究是否進(jìn)行了分配隱藏進(jìn)行評(píng)價(jià)，以補(bǔ)充Jadad評(píng)分的不足。具體方法如下：隨機(jī)序列的產(chǎn)生恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；分配隱藏恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；盲法恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；撤出與退出，描述了為1分，未描述為0分。記分為1～7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索并提取資料，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論解決。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

制定文獻(xiàn)登記表，對(duì)文摘所示信息進(jìn)行采集。查找納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的全文，2名評(píng)價(jià)員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按統(tǒng)一規(guī)范的評(píng)價(jià)方法獨(dú)立評(píng)價(jià)，逐篇閱讀初選文獻(xiàn)，填寫單個(gè)文獻(xiàn)信息采集表。提取的文獻(xiàn)信息包括原文題目、作者、研究對(duì)象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量與評(píng)價(jià)、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進(jìn)行了隨訪，有無(wú)失訪，結(jié)論推導(dǎo)及評(píng)價(jià)人等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的Rev Man 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量，如有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率采用比值比（OR）作為分析統(tǒng)計(jì)量，二者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。連續(xù)變量，如ESR、CRP、RF等采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，以95%CI表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.1）。當(dāng)檢驗(yàn)無(wú)異質(zhì)性（P＞0.1，Ι2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，計(jì)算總的OR或WMD值和95%CI。若研究間存在異質(zhì)性（P≤0.1，Ι2≥50%），根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析以消除異質(zhì)性。如果異質(zhì)性仍存在，但臨床上提示存在同質(zhì)性，可進(jìn)行合并，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若異質(zhì)性過(guò)大導(dǎo)致不能合并則采用描述性分析。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進(jìn)行敏感性分析。用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

初檢出文獻(xiàn)37篇，通過(guò)閱讀題目、摘要，剔除重復(fù)、綜述類、非臨床類研究，最終納入7篇[6～12]RCT文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，無(wú)相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。納入的7篇文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、撤出與退出方法均描述不清楚，經(jīng)Jadad改良法評(píng)分，得分均＜3分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)。納入研究的基本特征詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 有效率 共有6項(xiàng)研究[6～11]報(bào)道了鹿瓜多肽注射液與對(duì)照組總體療效的比較，共485例患者，其中試驗(yàn)組249例，對(duì)照組236例。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.37，I2＝7%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的有效率明顯高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝3.31，95%CI（1.79，6.13），P＝0.0001]，說(shuō)明鹿瓜多肽注射液治療RA療效較好。

圖1 2組有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the effective rate between 2groups

2.2.2 ESR 共有3項(xiàng)研究[8，10，11]報(bào)道了鹿瓜多肽注射液治療RA前、后ESR的變化，合計(jì)251例患者，其中試驗(yàn)組131例，對(duì)照組120例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝96%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，在改善ESR水平方面，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝10.41，95%CI（－1.28，22.11），P＝0.08]，說(shuō)明 2組改善ESR水平相當(dāng)。

圖22 組ESR變化的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the changes of ESR between 2groups

2.2.3 CRP 共有3項(xiàng)研究[8，10，11]報(bào)道了鹿瓜多肽注射液治療RA前、后CRP的變化，合計(jì)251例患者，其中試驗(yàn)組131例，對(duì)照組120例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，在改善CRP水平方面，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝9.19，95%CI（－1.91，20.29），P＝0.1]，說(shuō)明2組改善CRP水平效果相當(dāng)。

圖32 組CRP變化的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the changes of CRP between 2groups

2.2.4 RF 共有3項(xiàng)研究[8，11，12]報(bào)道了鹿瓜多肽注射液治療RA前、后RF的變化，合計(jì)196例患者，其中試驗(yàn)組120例，對(duì)照組76例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.09，I2＝58%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，在改善RF水平方面，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝4.16，95%CI（－10.77，19.10），P＝0.58]，說(shuō)明2組改善RF水平效果相當(dāng)。

圖4 2組RF變化的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the changes of RF between 2groups

2.2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有3項(xiàng)研究[8，11，12]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，合計(jì)196例患者，其中試驗(yàn)組120例，對(duì)照組76例。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.07，I2＝62%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.29，95%CI（0.06，1.35），P＝0.11]，提示應(yīng)用鹿瓜多肽注射液治療RA不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。各研究中與鹿瓜多肽注射液相關(guān)的不良反應(yīng)，主要有胃腸道反應(yīng)、食欲減退、腹脹等，一般程度較輕，無(wú)特殊不良反應(yīng)。

2.2.6 發(fā)表偏倚評(píng)估 對(duì)涉及比較試驗(yàn)組和對(duì)照組治療RA有效率的6項(xiàng)RCT[6～11]進(jìn)行了倒漏斗圖分析，詳見(jiàn)圖6。圖6顯示不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚及試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量低下，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。

3 討論

圖5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse drug reactions between 2groups

圖6 有效率倒漏斗圖Fig 6Funnel plot of effective rate

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)以有效率、ESR、CRP、RF、不良反應(yīng)發(fā)生率為反映RA改善及安全性的指標(biāo)評(píng)價(jià)鹿瓜多肽注射液治療RA的臨床療效。結(jié)果表明，鹿瓜多肽注射液治療RA療效較好，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。ESR、CRP、RF方面的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

然而，鹿瓜多肽注射液用于RA的臨床研究還存在一些問(wèn)題，研究質(zhì)量較低，無(wú)法為鹿瓜多肽注射液的有效性提供充足的證據(jù)。研究中的主要問(wèn)題包括：納入的RCT隨機(jī)分配方案的選擇不規(guī)范，難以客觀評(píng)價(jià)其療效；納入研究中無(wú)一篇采用分配隱藏，易發(fā)生選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚；納入研究中無(wú)一篇采用盲法，易發(fā)生測(cè)量性偏倚；納入研究中干預(yù)措施在實(shí)施方面不盡相同，評(píng)價(jià)時(shí)間也有差異，使得各研究間存在臨床異質(zhì)性，在一定程度上影響計(jì)算結(jié)果；研究均在我國(guó)完成，缺乏國(guó)外資料；研究中未檢索到陰性結(jié)果的研究，在樣本量普遍較小的情況下，存在陰性結(jié)果研究未被發(fā)表的可能性，不能排除發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果的影響[13，14]。

綜上所述，本研究結(jié)果可作為評(píng)價(jià)鹿瓜多肽注射液治療RA療效的參考，若要得到更可靠的證據(jù)，尚需開(kāi)展關(guān)于鹿瓜多肽注射液治療RA的多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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