國產與進口肺表面活性物質治療早產兒呼吸窘迫綜合征臨床比較

溫春玲，馬建榮，王 璟

新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal respirory distress syndrome，NRDS)是早產兒常見呼吸系統并發癥，目前，除機械通氣外，肺表面活性物質(Pulmonary surfactant，PS)也被列入 NRDS常規治療方案。國內應用進口PS治療NRDS的臨床療效肯定，而國產PS制劑應用于臨床的療效及安全性報道較少，與進口PS對比研究的國內報道很少。本文就我院使用國產與進口PS治療NRDS情況總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 2009年5月-2010年10月我院NICU收治的NRDS(Ⅱ期及以上)患兒共107例，男61例，女46例，胎齡(32.15±2.36)周，出生體重(1 871.6±563.1)g。應用抽簽法確定應用國產/進口PS制劑。A組(42例)應用國產PS和機械通氣治療，B組(37例)應用進口PS和機械通氣治療，C組(28例)為因社會因素未使用PS，單純機械通氣治療組。三組其他治療相同。NRDS診斷標準參考《實用新生兒學》［1］。

1.2 方法

1.2.1 PS制劑 國產PS制劑(Calsurf，珂立蘇)是從牛肺灌洗液中提取的天然肺表面活性制劑，由北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司生產，70 mg/支。進口 PS制劑(Curosurf，固爾蘇)是從豬肺勻漿中提取的自然肺表面活性制劑，由意大利Chiesi Farmaceutici SpA公司生產，120或240 mg/支。

1.2.2 給藥時間及方法 臨床有NRDS癥狀、體征的早產兒，經氣管插管拍片，確診為Ⅱ期及以上NRDS并確認氣管插管位置后，給予氣管插管內注入PS制劑。兩種PS制劑應用前均需復溫。國產PS制劑為凍干粉劑，需要注入2 mL滅菌注射用水并置于震蕩儀內震蕩10 min促使其溶解。進口PS制劑為混懸液，復溫后可以直接注入氣管插管內。注藥后二者均需給予復蘇氣囊加壓通氣，確認藥液完全進入肺內后，再次連接呼吸機。除非有明顯呼吸道阻塞表現，一般用藥后6 h內不進行拍背吸痰。

1.2.3 給藥劑量及重復給藥標準 首次劑量國產PS制劑按40～100 mg/kg氣管內注入，進口PS制劑按100～200 mg/kg氣管內注入。對首次劑量后仍需持續吸入30%以上氧濃度才能維持氧飽和度≥88%的早產兒給予重復劑量，國產PS制劑按40～100 mg/kg給予，進口PS制劑按100 mg/kg給予。

1.2.4 觀察項目 用藥前、后密切觀察患兒皮膚顏色及經皮血氧飽和度變化，分別于用藥前及用藥后 1、2、6、12、24 h 采血，根據血氣分析結果及時調整呼吸機參數，維持經皮血氧飽和度在88%以上，并記錄參數變化。分別于用藥前0.5 h及用藥后2～6 h拍攝肺部X線片，并由單盲的放射科醫師按NRDS的X線片分期標準進行半定量評分［2］，每期為1分。同時記錄機械通氣時間、住院時間、并發癥與結局。

1.2.5 統計方法 采用SPSS軟件處理數據。

2 結果

2.1 臨床資料比較 三組出生體重、胎齡、Apgar評分(1 min、5 min)、用藥前病變嚴重程度(以X線評分為代表)比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 治療組與對照組臨床資料比較

2.2 兩種PS重復用藥情況比較 符合上述重復用藥標準者，給予重復用藥。結果見表2。

表2 國產與進口PS重復用藥情況比較(例)

2.3 臨床表現 NRDS患兒于機械通氣治療下仍有癥狀者，氣管內注入國產或進口PS后，數分鐘內原皮膚紫紺轉紅潤，經皮血氧飽和度升高，隨之呼吸困難減輕或消失，肺呼吸音增強。結果顯示，國產與進口PS臨床效果相同。

2.4 血氣 氣管內注入PS或單純機械通氣治療后，患兒血氣值均明顯好轉，治療后6 h基本恢復正常。三組治療前后各時間點的血氣值比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

2.5 機械通氣參數 臨床應用國產和進口PS 1～24 h，其機械通氣參數PIP值均明顯低于單純機械通氣組(P＜0.01)，國產和進口PS組之間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。應用國產PS后2～6 h，FiO2較單純機械通氣組明顯降低(P＜0.05)，6 h后差異無統計學意義(P＞0.05)。應用進口PS組FiO2始終未出現明顯降低(P＞0.05)。三組間PEEP和RR比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

2.6 NRDS患兒肺部X線轉歸 治療前X線檢查顯示，NRDS患兒肺部病變嚴重程度比較差異無統計學意義(P＞0.05)。應用PS后2～6 h，國產及進口PS組患兒肺部病變均明顯好轉(P＜0.01)，組間差異無統計學意義(P＞0.05)。而單純機械通氣治療組患兒肺部病變未見明顯改善(P＞0.05)，見表4。(P＞0.05)。見表5。

表3 107例NRDS患兒用藥前及用藥后1～24 h血氣及機械通氣參數比較

表4 三組胸部X線NRDS評分

2.7 應用PS治療對機械通氣時間、住院時間的影響 應用國產或進口PS治療組較單純機械通氣治療組機械通氣時間短，但差異無統計學意義(P＞0.05)。三組住院時間差異亦無統計學意義

表5 國產與進口PS治療對機械通氣時間、住院時間的影響

2.8 并發癥與結局 應用國產PS組發生肺出血2例，Ⅳ級顱內出血3例，早產兒眼底視網膜病變合并腦室周圍白質軟化1例，DIC(同時伴肺出血及Ⅳ級顱內出血)死亡1例;應用進口PS組發生肺出血4例，Ⅳ級顱內出血1例，氣胸死亡1例;單純機械通氣治療組發生肺出血1例，急性腎功能衰竭死亡1例。

3 討論

內源性PS是一種磷脂衍生物，由肺泡上皮Ⅱ型細胞分泌，鋪襯在肺泡內液體層的表面，維持呼吸系統正常生理功能。NRDS系肺泡Ⅱ型細胞合成分泌PS不足導致肺泡萎陷所致，因而早期使用外源性PS是治療NRDS成功的重要措施之一［3-4］。

劑型上，國產PS為凍干粉劑，需要時間溶解，存在無法完全溶解以及容易出現泡沫等現象。進口PS為混懸液，較國產PS使用方便快捷。這與包志丹等［5］報道一致。臨床表現上，國產與進口PS具備同樣的臨床效果，起效同樣迅速，需要重復用藥的情況也沒有明顯差異。血氣指數方面，因為無論PS制劑是否直接對患兒血氣值發生影響，都可以通過調節機械通氣參數來改善血氣狀況。結果顯示，無論氣管內是否注入PS，機械通氣治療后患兒血氣值均明顯好轉，并于治療后6 h基本恢復正常，且三組血氣值在各時間點差異無統計學意義。

用藥1 h后各時間點，國產和進口PS組PIP均明顯低于單純機械通氣組，提示應用國產/進口PS均可通過更低的PIP維持血氣，進而可能降低呼吸機相關性肺損傷的發生率。有研究顯示，外源性PS能有效地快速提高NRDS患兒的肺擴張和氣體交換，肺氧合功能改善，FiO2明顯降低［6］。本研究結果提示，應用國產PS可以降低用藥后2～6 h機械通氣FiO2，而應用進口PS未見上述效果。考慮其原因:國產PS制劑比進口PS制劑稀薄，由氣管內注入后能較快分散，從而更好地改善氧合。6 h后這種影響消失，國產與進口PS組需要同等的氧濃度維持正常血氧。

肺部X線轉歸方面，國產PS與進口PS具有同等效果。用藥后2～6 h，二者肺部X線改善情況均明顯優于單純機械通氣治療組。

有報道，PS替代治療能明顯縮短機械通氣時間和住院天數，減少并發癥的發生，從而提高治愈率，降低病死率［7-8］。但早產兒病情復雜，本研究的部分病例合并頑固呼吸暫停、肺出血等導致通氣時間延長。同樣，由于多種因素影響住院時間，多種疾病可導致死亡。本研究應用國產與進口PS治療NRDS患兒，其住院時間與死亡率差異無統計學意義，與包志丹等［5］、石云等［9］報道一致，可能與病例數較少有關。

自1980年出現了PS替代治療的報道，關于其并發癥的報道各不相同。有研究者認為，應用PS制劑后，可能導致顱內出血和肺出血的發生率增加，原本需要高通氣壓的肺可能發生氣漏，外源性PS制劑所含的蛋白質進入機體會產生不良反應等。還有研究顯示，除注藥過程會因進入藥液量較多而發生一過性低血氧和心動過緩外，PS無論作為預防還是搶救治療均減少了NRDS或NRDS風險患兒氣漏發生率和新生兒病死率［4］。對其他早產有關的并發癥，如顱內出血、肺出血、壞死性小腸結腸炎、支氣管肺發育不良、慢性肺疾病和動脈導管未閉的發生率沒有影響［10-11］，也沒有臨床應用PS出現免疫問題的報道［12］。本資料病例數較少，仍需增大樣本量進一步研究。

綜上所述，在治療早產兒RDS時，國產與進口PS同樣安全有效，操作時使用進口PS更加方便快捷。

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［1］金漢珍，黃德珉，官希吉，等.實用新生兒學［M］.第3版.北京:人民衛生出版社，2003:421-427.

［2］胡亞美，江載芳，等.諸福棠實用兒科學［M］.第7版.北京:人民衛生出版社，2006:458-461.

［3］Engle WA，The Committee on Fetus and Newborn.Surfactant replacement therapy for respiratory distress in the preterm and termneonate［J］.Pediatrics，2008，121:419-432.

［4］Sweet D，Bevilacqua G，Carnielli V，et al.European consensus guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome［J］.J Perinat Med，2007，35(3):175-186.

［5］包志丹，程銳，鄒蕓蘇，等.固爾蘇與珂立蘇治療早產兒呼吸窘迫綜合征療效的比較研究［J］.南京醫科大學學報:自然科學版，2010，30(12):1748-1787.

［6］戴蕓佳.肺泡表面活性物質治療新生兒呼吸窘迫綜合征［J］.中國新生兒科雜志，2007，22(3):172-173.

［7］楊曉光，葉貞志，李步云，等.肺表面活性物質治療新生兒急性呼吸窘迫綜合征的療效［J］.實用兒科臨床雜志，2009，24(14):1118-1120.

［8］牛世平，王小虎.珂立蘇聯合鼻塞式氣道正壓通氣治療早產兒呼吸窘迫綜合征的臨床觀察［J］.中國新生兒科雜志，2008，23(1):41-42.

［9］石云，楊娜，劉敬，等.國產肺表面活性物質珂立蘇治療足月新生兒呼吸窘迫綜合征臨床療效評價［J］.中國現代醫藥雜志，2011，6(13):9-12.

［10］董聲煥，孫眉月.肺表面活性劑(珂立蘇)治療新生兒呼吸窘迫綜合征多中心臨床試驗［J］.中國小兒急救醫學，2009，16(2):120-124.

［11］馮思國，鐘曉蓉.國產及進口肺表面活性物質治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效比較［J］.中國臨床藥理學與治療學，2011，16(3):296-299.

［12］甘小莊，宋國維.歐洲和加拿大肺表面活性物質臨床應用指南和建議［J］.新生兒科雜志，2005，20(4):189-193.