硫普羅寧對乙肝病毒標志物（HBsAg）陽性的肺結核患者化療所致肝損害的防治作用觀察

付萬智 楊 麗 曾 韜 胡曉勤

四川省簡陽市人民醫院感染科，四川簡陽 641400

硫普羅寧對乙肝病毒標志物（HBsAg）陽性的肺結核患者化療所致肝損害的防治作用觀察

付萬智 楊 麗 曾 韜 胡曉勤

四川省簡陽市人民醫院感染科，四川簡陽 641400

目的觀察硫普羅寧對乙型肝炎病毒標志物（HBsAg）陽性肺結核患者化療所致肝功能損害的防治作用方法將60例HBsAg陽性合并肺結核患者隨機分為治療組（30例）和對照組（30例），治療組在患者使用抗結核藥物化療的前2個月給予硫普羅寧片200 mg（tid），對照組則不用。治療期間每周復查1次肝功能結果治療組出現藥物性肝損害的時間為14～96 d，中位52 d；對照組為5～56 d，中位21 d，兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組的藥物性肝損害發生率為13.33%（4例），對照組則為56.67%（17例），兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論在HBsAg陽性肺結核患者化療強化期采用硫普羅寧聯合治療，能降低藥物性肝損害的發生率及延緩藥物性肝損害的發生時間，保證了HBsAg陽性肺結核患者抗結核藥物治療的順利進行。

肺結核；乙肝病毒標志物；硫普羅寧；化療；肝損害

抗結核藥物所致的肝損害是藥物性肝病常見的原因之一，常導致結核患者化療方案的中斷。為了減少肝損害的發生，本院2010年6月～2012年5月采用硫普羅寧防治HBsAg陽性肺結核化療后肝功損害患者30例，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部60例患者均為本院2010年6月～2012年5月收治的HBsAg陽性合并肺結核患者。其中，男48例，女12例，年齡20～70歲，平均44.62歲。結核病類型：血行播散型6例，浸潤性30例，空洞性20例，纖維空洞性4例。診斷符合中華醫學會結核病分會《肺結核診斷和治療指南》標準[1]。肝損害則符合以下標準：（1）有應用抗結核藥物史；（2）既往無肝炎及肝硬化病史；（3）治療前肝功能正常；（4）抗結核藥物治療后出現消化道癥狀，如惡心、食欲不振、乏力、黃疸等，血清丙氨酸轉氨酶（ALT）或總膽紅素（TBIL）≥ 正常值上限2倍；（5）排除其他原因引起的急性肝損害。治療前實驗室檢查提示谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）均在正常范圍內。 HBsAg（+），HBV-DNA（－）。超聲檢查肝膽胰脾均正常。所有患者化療前檢查肝功能均正常，無乙型肝炎以外的其他肝臟疾病，且近期未使用損害肝臟藥物。采用隨機的原則將所有患者分為治療組和對照組，每組30例。兩組患者在年齡、性別、病情及實驗室檢查等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者抗結核治療均采用2RHZE/4RH化療方案，常規劑量。治療組在強化期（前2個月）同時給予硫普羅寧片（商品名：凱西萊，河南省新誼藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H10980086）0.1 g/次，3次/d。對照組則不用。治療期間每周復查1次肝功能。若肝功能檢查結果顯示ALT大于5倍肝功能指標正常上限或ALT超過3倍肝功能指標正常上限，且伴有明顯黃疸及肝病臨床癥狀時，應及時停用抗結核藥物，并根據病情做其他治療。

1.3 臨床觀察指標

每周檢查1次肝功能，治療前后檢測腎功能、血常規、尿常規、電解質、心電圖等并記錄藥物不良反應。

1.4 療效評定標準

顯效：臨床癥狀及體征消失，肝功能指標正常。有效：臨床癥狀及體征消失或明顯減輕，肝功能各項檢查指標均較治療前下降＞50%，并低于正常值上限（ULN）3倍。無效：未達到上述指標者。顯效率+有效率=總有效率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計學處理，所有數據進行正態性檢驗，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用 t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

以抗結核藥物治療后第1次出現肝功能指標異常時間為藥物性肝損害時間，治療組為14～96 d，中位52 d；對照組為5～56 d，中位21 d。兩組間出現藥物性肝損害時間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療2個月后肝功能損害情況見表1。

表1 兩組治療2個月后肝功能異常表（n）

治療組有2例（6.67%）患者因肝損害嚴重暫?？菇Y核治療，采用還原性谷胱甘肽1.2 g加入5%葡萄糖液25 mL靜脈滴注，1次/d。其他患者則繼續按原方案治療，肝功能均在14 d內恢復正常，順利完成抗結核治療療程。

對照組有11例（43.33%）患者因肝功能嚴重損害暫停抗結核治療，采用還原性谷胱甘肽1.2 g加入5%葡萄糖液25 mL靜脈滴注，1次/d。剩余6例肝功能異?；颊咧校?例（6.67%）在14 d內恢復正常，按原方案順利完成抗結核治療療程。另外4例（13.33%）ALT持續升高，最后亦暫?？菇Y核治療，進行加強護肝治療。

3 討論

我國是乙型病毒性肝炎高發區，據2002年全國乙型肝炎病毒感染者血清流行病學調查，HBsAg流行率為9.09%，約1.2億人[2]。臨床則經?？吹椒谓Y核合并HBsAg陽性患者。雖然這類患者在治療前肝功能正常，但目前對肺結核治療的短程化療方案中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺三種藥物在肝內經P-450還原后，產生親電子基、自由基等毒性代謝產物，與蛋白質、核酸等大分子物質結合或造成脂質過氧化，破壞肝細胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使細胞內外環境Ca2+的穩態被破壞，導致肝細胞凋亡，從而發展為藥物性肝炎，甚至急性肝壞死、肝功能衰竭[3]。加之HBsAg陽性肝臟本身的病理性損傷，對抗結核藥物耐受性明顯下降，故肝損害發生率較高。有報告稱HBsAg陽性的患者在抗結核治療中出現肝功能損害率達50%[4]，藥物性肝損害治療包括病因和病理損害兩方面的治療，針對病因最基本的治療是停用已知或可疑的肝毒性藥物，但在短程化療方案中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺為基礎有效的組成部分，停用這些藥物對肺結核治療帶來較大困難，而抗結核藥物所致肝損害80%～90%發生在強化期內[5]，強化期聯合用藥又是結核能否獲得治愈的關鍵，因此，如何針對化療藥物的病理損害治療，是臨床治療的重點。

硫普羅寧是一種含游離巰基的甘氨酸衍生物，它可降低肝細胞或線粒體酶的活性，提高ATP含量，恢復電子傳遞功能，改善肝細胞膜和線性粒體膜。此外，它還在體內通過酞胺酶水解生成甘氨酸系脂肪族氨基酸，帶有一碳單位，主要參與嘌呤類核苷酸的合成，故具有促進肝細胞再生的作用。并且，硫普羅寧可以促進藥物從尿中排出，降低藥物在肝腎蓄積，保護肝臟和多種物質代謝酶[6]。

本文結果顯示，治療組HBsAg陽性肺結核患者在化療中出現肝功能損害者為4例 （13.33%），嚴重肝損害者2例（6.67%）。對照組為17例 （56.67%），嚴重肝損害者11例（36.67%），兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組發生藥物性肝損傷時間最快為5 d，最慢為96 d，超過96 d則較為少見。治療組發生藥物性肝損害中位時間為52 d，對照組則為21 d，兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。硫普羅寧能維護體內的GSH水平，增強對抗結核藥物的解毒作用，減輕對肝臟損害，使肝功能較快恢復正常[7]。因此，在HBsAg陽性肺結核患者化療強化期采用硫普羅寧聯合治療，能降低藥物性肝損害的發生率及延緩藥物性肝損害的發生時間，保證了HBsAg陽性肺結核患者抗結核藥物治療的順利進行。

[1]中華醫學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南[J].中華結核和呼吸雜志，2001，24（2）：70-74.

[2]梁曉峰，陳國生，王曉軍，等.中國3歲以上人群乙型肝炎流行病學研究[J].中華流行病學雜志，2005，26（9）：655-658.

[3]Dessing M，Wilcke JTR，Askgssrd DS，et al.Liver injury during antituberculosis treatment：an11year study[J].Tuberc Lung Dis，1996，77：335-340.

[4]張培元.應重視肝臟疾患時抗結核藥物肝損害[J].中華結核和呼吸雜志，1998，21（11）：643-644.

[5]譚永康.藥物性肝病[J].中國防癆雜志，2002，24（3）：152-154.

[6]魏東，蘭青青.新藥凱西萊[J].中國生化藥物雜志，1997，18（6）：322-323.

[7]梁麗麗，要玉霞，劉軒.硫普羅寧對合并乙型肝炎的肺結核患者抗癆治療時保肝作用的觀察[J].中國臨床醫學，2003，10（6）：831-832.

Prevention and cure effect observation on tiopronin for lungers with positive of hepatitis B virus marker(HBsAg)whose liver injured by chemotherapy

FU Wanzhi YANG Li ZENG Tao HU Xiaoqin

Department of Communicable Diseases,the People's Hospital of Jianyang City in Sichuan Province,Jianyang 641400,China

ObjectiveTo observe prevention and cure effects of tiopronin for lungers with positive of hepatitis B virus marker(HBsAg)whose liver injured by chemotherapy.MethodsSixty lungers with positive HBsAg were divided into treatment group(30 cases)and control group(30 cases).Treatment group instead of the control group was provided with 200 mg(tid)tiopronin tablets two months before the chemotherapy with anti-tuberculosis drugs.Liver function reexamination should be conducted once per week during the treatment period.ResultsThe occurrence time of drug-induced liver injury in treatment group was 14-96 days with the mid-value of 52 days;the occurrence time of that in control group was 5-56 days with the mid-value of 21 days.the differences between the two groups were statistically significant(P＜0.05).The incidence of drug-induced liver injury in treatment group was 13.33%(4 cases),and 56.67%(17 cases)in control group,the differences between the two groups were statistically significant(P＜0.05).ConclusionDuring the intensive phase of chemotherapy,for lungers with positive HBsAg,tiopronin used in the treatment can reduce the incidence of drug-induced liver injury and delay the occurrence time of drug-induced liver injury,so as to make sure lungers with positive HBsAg are treated by anti-tuberculosis pharmacotherapy smoothly.

Phthisis;Hepatitis B virus marker;Tiopronin;Chemotherapy;Liver injury

R521.05

A

1674-4721（2012）10（c）-0084-02

付萬智（1966-），男，漢族，大學本科，副主任醫師；研究方向：感染性疾病預防治療。

2012-07-18 本文編輯：袁 成）