二十二碳六烯酸對阿爾茨海默病患者認知功能的影響

王海俠

(河北省遷西縣人民醫院藥劑科,河北唐山,064300)

阿爾茨海默病(AD)是一種進行性神經退化疾病,是當今世界引起癡呆癥的主要原因[1]。過去十年中積累的大量體外實驗、動物實驗和人數據顯示,二十二碳六烯酸(DHA)可能在一系列神經精神紊亂,包括AD中有重要作用。有關數據表明,減少膳食DHA的攝入量或常人腦部DHA水平偏低均與早期認知功能減退或老年性癡呆有關,包括AD。一些調查數據顯示,AD患者增加ω-3脂肪酸的攝取后對病情沒有改善。不過補充ω-3脂肪酸的效果可能與疾病分期、飲食調節和載脂蛋白E狀態有關。本研究旨在確定DHA補充劑是否會減緩輕中度阿爾茨海默病患者認知速度和功能的下降,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入本院2007年9月～2010年5月收治的45例符合研究標準的輕中度AD患者。納入標準為:簡易精神狀態檢查(MMSE)評分14～26分;服藥期間狀態穩定;日常飲食攝取DHA平均劑量不超過200 mg/d;未服用DHA或ω-3脂肪酸補充劑。排除標準:服用中樞抗膽堿藥、鎮靜劑患者,或接受其他實驗性新藥治療的老年癡呆癥患者;不排除服用膽堿酯酶抑制劑或鹽酸美金剛超過3個月患者。將45例患者隨機分為2組:DHA劑量組(以下簡稱DHA組)26例,其中男14例,女 12例,年齡65～87歲,中位年齡 76歲;對照組19例,其中男 7例,女12例,年齡 66～86歲,中位年齡 76歲。2組在年齡、血壓、MMSE、血漿DHA濃度等方面無統計學差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

DHA組服用藻類DHA膠囊劑,1 g/次,2次/d。藻類DHA含質量分數約45%～55%的DHA且不含二十碳五烯酸。DHA劑量選擇基于患者血藥濃度隨服藥DHA劑量增加呈依賴性增高,當劑量>2 g/d時DHA血藥濃度不再增加。對照組服用含玉米油或大豆油的膠囊劑,1 g/次,2次/d。2組治療時間均為18個月,3個月隨訪1次,評估不良反應。

1.3 觀察指標

主要觀察指標阿爾茨海默病認知分量表評定量表(ADAS-COG)的變化和臨床癡呆評分(CDR)總和方塊評分的變化[2-3]。ADAS-COG分值越高表示記憶力、注意力、語言、定向感等損壞程度越大。CDR會根據患者記憶力、判斷與解決問題的能力、社區事務處理、家庭和業余愛好和個人護理能力來評估,以總分之和來評估疾病嚴重度。次要觀察指標包括MMSE分值變化,日常活動評分修正量表(ADCS-ADL),神經精神癥狀問卷(NPI)。腦萎縮率通過對各組參與者核磁共振成像樣本收集。以服藥當日為零點觀察各組變化。

2 結 果

2.1 主要觀察指標評分

治療期間有5例患者因不良反應停止繼續服藥,不在評估范圍。最終40名參與者完成研究(DHA組24例,對照組16例)。DHA組ADASCOG、CDR平均增長值與對照組相比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 DHA治療后患者主要臨床觀察指標平均增長值±s,分)

表1 DHA治療后患者主要臨床觀察指標平均增長值±s,分)

分組 n ADAS-COG CDR DHA組 24 7.98±1.56 2.87±0.49對照組 16 8.27±1.43 2.93±0.53

2.2 次級觀察指標

2組治療后MMSE、ADCS-ADL及 NPI平均評分下降情況無明顯差異(P>0.05)。DHA組的腦部總容量18個月內平均下降率為1.32%,對照組的腦部總容量18個月內平均下降率為1.29%,2組無顯著差異(P>0.05),見表2。

表2 DHA治療后患者次要臨床觀察指標平均增長值±s,分)

表2 DHA治療后患者次要臨床觀察指標平均增長值±s,分)

分組 n M MSE ADCS-ADL NPI 腦萎縮(cm3)DHA組 243.70±1.21 11.51±3.56 2.93±0.4524.7±2.61對照組 164.04±1.53 10.43±4.12 3.09±0.61 24.0±2.59

2.3 不良反應

各組嚴重不良反應如住院、死亡、深靜脈血栓形成或肺栓塞無統計學差異(P>0.05),見表3。其他不良反應包括:DHA組躁動2例(8.33%)、腹瀉2例(8.33%)、尿路感染2例(8.33%)、跌倒4例(16.67%)、頭暈1例(4.17%);對照組躁動1例(6.25%)、腹瀉 1例(6.25%)、尿路感染1例(6.25%)、跌倒 3例(18.75%)、頭暈 1例(6.25%),2組不良反應比較無統計學差異(P>0.05)。

表3 2組患者嚴重不良反應[n(%)]

3 討 論

美國約有超過500萬老年癡呆癥患者,若是沒有好的預防措施或是突破性治療方案,到2050年AD患者人數預計將增加3倍。AD主要病理特征是細胞外β淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊沉積和神經細胞內神經原纖維纏結。進行性炎癥和氧化應激在疾病早期病理特征中發揮關鍵作用,這種機制對突觸功能障礙和神經元完整性缺失有影響,并可能加速個人腦部淀粉樣蛋白斑塊和神經元纖維纏結的出現。ω-3脂肪酸對大腦發育至關重要,它在調控腦部神經功能和氧化應激機制中發揮重要調控作用。神經元中發現的主要ω-3脂肪酸為DHA,作為AD治療靶點具有核心干預作用[4]。

DHA作為一種ω-3脂肪酸,是治療老年癡呆癥的潛在方法。流行病學研究結果表明[5],增加ω-3脂肪酸的攝取可降低老年癡呆癥的發生率。DHA可緩和老年癡呆大鼠腦部病理改變。通過對魚類,日常飲食中ω-3脂肪酸攝取,能緩解認知功能下降。保持血漿ω-3脂肪酸濃度,尤其是DHA水平對降低老年癡呆癥發病率有關。DHA是最豐富的長鏈多不飽和脂肪酸在大腦中。流行病學研究結果表明,DHA消耗與阿爾茨海默病的發生率降低有關。動物研究表明通過口服攝入DHA可減少老年癡呆癥樣腦病變。在小鼠突變淀粉樣前體蛋白(APP)Tg2576中,補充DHA減輕淀粉樣蛋白病變以及與淀粉樣蛋白斑塊相關的神經炎損害。在突變小鼠攜帶3種與阿爾茨海默病相關轉基因,同時補充外源性DHA還可減少APP和tau蛋白病變[6]。

研究結果顯示,DHA沒有改變全腦、腦室、海馬的體積,補充DHA沒有減緩輕中度阿爾茨海默病患者認知功能下降。認為DHA可減緩輕度中度阿爾茨海默病進程的假說不成立,所以阿爾茨海默病患者補充DHA一說沒有說服力。流行病學研究表明[7],未出現疾病征兆前攝取DHA可以減少阿爾茨海默病發病風險,提示DHA對預防老年癡呆癥的人群更有效。van de等[8]在不足6個月時間內研究發現,補充ω-3脂肪酸對健康老年人無益。因為健康老齡人群在這段時間無明顯癡呆傾向,所以不能排除在這期間DHA對神經保護,并減輕認知能力下降的可能性。還有一種干擾研究結果的可能因素是DHA有被氧化趨勢。有些研究者提出[9]補充DHA同時會增加患者氧化負擔,但多數研究不支持這種觀點,且沒有證據證實DHA治療過程中帶來的不利反應[10],然而有假說認為DHA與抗氧化劑如核黃素聯用對本研究結果有改善,通過與循環性抗氧化劑合用,保護DHA不被氧化的吸收[11]。

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