順鉑+IL-2胸腔內灌注聯合培美曲塞全身化療治療老年晚期肺腺癌惡性胸腔積液

王永明 荊麗君 馮桂新 李同源 李志杰

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發癥，臨床表現為胸悶、呼吸困難、心慌、胸痛等癥狀，嚴重影響患者的生活質量。因此，有效地控制胸腔積液能更好地提高生活質量，延長生存期，在晚期腫瘤治療中起著重要作用。常用的治療方法是胸腔閉式引流及胸腔內局部給藥。但是，臨床效果常不能令人滿意，短期內胸水又再次出現，反復胸穿給患者帶來很大痛苦；雖然提高劑量可增加療效，但化療副反應增大，大多數患者難以耐受。本文通過順鉑+IL-2胸腔內灌注聯合培美曲塞全身化療治療老年晚期肺腺癌惡性胸腔積液，效果較好。現就各組臨床資料結果及有關問題報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2011年1月-2012年1月于濰坊市第二人民醫院收治年齡≥70 歲、經確診的老年肺腺癌合并惡性胸腔積液患者 51例。其中男 37例，女 14例。年齡 70～82歲，中位年齡 74 歲。所有患者ECOG體能評分為0～2分，胸腔彩超檢查判斷為中、大量單側胸腔積液。治療前肝腎功能基本正常，外周血白細胞≥4.0×109/L，中性粒細胞絕對值≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L，預計生存期>3個月，無明顯化療禁忌，全身及胸腔內未注射過其他抗腫瘤藥物或生物制劑。合并癥主要為糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血脂及肺氣腫。

1.2 治療方法 所有患者均行胸腔彩超定位確定穿刺點，常規消毒，鋪無菌洞巾，以 2%的利多卡因局麻后行胸腔穿刺術，用套穿針垂直胸壁緩慢進入胸腔，退出針芯，沿套穿管送入引流導管，導管置入胸腔15 cm左右為宜，引流管置入后退出套穿管，末端接水封瓶，無菌貼膜固定引流導管。初次引流胸水不超過800 ml，夾閉引流管，以免大量放胸水引起患者不適。根據患者癥狀，第2天再行緩慢引流，直至引流干凈。24 h胸腔引流量<200 ml，可給以胸腔內保留藥物。將40 mg/m2順鉑+150萬U IL-2及滅菌注射用水200 ml胸腔灌注保留，2%利多卡因針5 ml地塞米松針10 mg，胸腔內注射， 1 周后行第 2 次治療。每次胸腔注藥后，均囑其每15 min翻身1次，以利于藥物均勻分布于胸膜表面，胸腔保留藥物前靜脈輸注一次托烷司瓊5 mg。第一次灌注治療的同時開始行全身化療，方案為培美曲塞500 mg/（m2·d），每3周重復，共2個周期。治療期間每周復查血常規及肝腎功能。治療結束4周后評價療效。

1.3 療效評定標準 療效評定參照WHO對腫瘤藥物治療評定標準擬定：完全緩解（CR）：胸水完全消失，持續四周以上；部分緩解（PR）：胸水減少≥50%，持續四周以上；穩定（SD）：胸水吸收不足 50%，持續四周以上；惡化（PD）：胸水無變化或增加。有效率=（CR+PR）/觀察例數×100%，完全緩解率=CR/觀察例數×100%。不良反應分度按WHO毒性反應評定標注分為0度～Ⅳ度。

2 結果

2.1 臨床療效 28例患者均可評價療效，完全緩解者16例，部分緩解者25例，穩定者4例，惡化者6例，其有效率為80.39%，完全緩解率31.37%。

2.2 毒性反應 所有患者行胸腔閉式引流術，未發生氣胸、血氣胸或胸腔感染。患者治療過程中的主要不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應及胸痛。經升白、止吐、鎮痛及等對癥治療后，48 h內均得到緩解。未出現肝腎功能損害。見表1。

表1 不同毒副反應情況

3 討論

惡性胸腔積液是由腫瘤發生胸膜轉移導致胸腔積液滲出增多引起，也是晚期惡性腫瘤的常見并發癥。約50%的腫瘤轉移患者有惡性胸腔積液，其中以肺癌為首位[1]，尤以肺腺癌更易發生胸膜轉移。因此，本試驗選取肺腺癌并惡性胸腔積液患者為研究對象。

臨床上治療胸腔積液的方法常為胸腔內保留藥物，該方法可以增加局部藥物濃度，同時減輕全身毒性反應。而全身化療可直接殺滅胸膜上的轉移病灶和肺部的原發腫瘤，有報道[2]，惡性胸腔積液單純經靜脈全身化療的療效為36.3%，而應用胸腔和靜脈雙途徑化療的療效達到 68.2%。另有研究[3]發現惡性胸腔積液局部常規治療的有效率為 57%，聯合全身化療的總有效率為 87%，顯示胸腔和靜脈雙途徑化療在控制胸腔積液治療上有顯著療效，為臨床治療胸腔積液提供理論依據。

IL-2 是免疫調節劑， 它激活淋巴細胞產生一種淋巴因子，抑制腫瘤細胞的分化和增殖，增強 NK 細胞活性，誘導、活化 LAK 細胞，達到治療腫瘤的目的 。與化療藥聯合應用，具有增強抗癌的作用[6]。徐世新等研究發現IL-2聯合卡鉑胸腔內灌注治療惡性胸腔積液有效率高，毒副反應輕微[7]。而且對于體質較弱、有大量胸腔積液而不能進行全身化療的中晚期癌癥患者尤為適宜[8]。

培美曲塞是一個新的結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的多靶點抗葉酸化療藥物，通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑而發揮抗腫瘤作用。于2008年美國FDA批準培美曲塞與順鉑聯用作為晚期NSCLC的一線治療方案。2011年NCCN指南推薦在選擇化療藥物維持時，培美曲塞為首選。一項有 571 例患者入組的大型隨機Ⅲ期臨床研究，對比培美曲塞與多西他賽二線治療 NSCLC 的有效率、中位生存期和生存率均無顯著性差異，但培美曲塞組的中性粒細胞減少、粒細胞減少性發熱及脫發等不良反應顯著降低[9]。在本組中，主要不良反應骨髓抑制、胃腸道反應及胸痛等均較輕微，經對癥治療后，在短時間內即可緩解。

在培美曲塞全身化療基礎上，應用IL-2+順鉑胸腔內保留灌注，雙途徑聯合治療老年晚期肺腺癌惡性胸腔積液，效果顯著，具有較好的有效性和安全性，臨床值得推廣。

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