心功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)老年淋巴瘤蒽環(huán)類藥物心臟毒性的意義

陳碧云，曲 雙，謝 穎，尚 晉，廖麗昇，林 蕓，陳為民

（福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院；福建省立醫(yī)院 血液科，福建 福州 350001）

心功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)老年淋巴瘤蒽環(huán)類藥物心臟毒性的意義

陳碧云，曲 雙，謝 穎，尚 晉，廖麗昇，林 蕓，陳為民

（福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院；福建省立醫(yī)院 血液科，福建 福州 350001）

蒽環(huán)類藥物在非霍奇金淋巴瘤干預(yù)中的引入，被公認(rèn)起到里程碑性的作用，尤其對(duì)于侵襲性淋巴瘤。但是它對(duì)心臟毒性的副作用一定程度上限制了它的廣泛應(yīng)用，尤其是老年淋巴瘤干預(yù)。因此，能否早期、密切監(jiān)測(cè)心臟功能，及時(shí)預(yù)防及調(diào)整用藥劑量或方案是減低蒽環(huán)類藥物心臟毒性的關(guān)鍵。本文通過對(duì)24例接受含蒽環(huán)類藥物化療的老年患者干預(yù)前后ECG異常發(fā)生率，血清心肌鈣蛋白（cTnT）及組織多普勒超聲心動(dòng)圖舒張?jiān)缙诜逯邓俣龋鎻埻砥诜逯邓俣龋‥／A），左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等指標(biāo)變化的比較，旨在了解上述指標(biāo)在監(jiān)測(cè)老年淋巴瘤蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料本研究收集福建省立醫(yī)院在2006年6月-2011年06月收治的老年非霍奇金淋巴瘤24例，男15例，女9例，年齡60－80歲（平均年齡65歲）。其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤9例，濾泡性淋巴瘤5例，外周T細(xì)胞淋巴瘤3例，小B細(xì)胞淋巴瘤1例，結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤2例，皮下脂膜炎T細(xì)胞淋巴瘤2例，套細(xì)胞淋巴瘤2例。入選患者之前未接受心臟周邊放射干預(yù)及蒽環(huán)類藥物化療，無淋巴瘤心臟累及。化療前均接受常規(guī)肝腎功能、BNP、心肌酶學(xué)、ECG等檢查，排除重要臟器功能障礙及重度感染等化療禁忌。共接受4周期干預(yù)的7例，5周期干預(yù)9例，6周期及以上療程8例。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法 入選老年淋巴瘤患者接受的干預(yù)方案為CTOP或CEOP±美羅華方案，具體：環(huán)磷酰胺750mg／m2d1，長春新堿2mg d1，地塞米松10mg d1-5，吡柔比星50mg／m2d1，或表柔比星60-75mg／m2d1，美羅華375mg／m2d0，每周期間隔21天。18例含表柔比星方案化療，6例接受含吡柔比星方案化療。蒽環(huán)類藥物換算為阿霉素，累積劑量為320±25mg／m2。

1.2.2 觀察指標(biāo) 首次化療前1周內(nèi)行心電圖，組織多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，記錄心電圖結(jié)果、E／A、LVEF指標(biāo)，化療2周期、4周期后及化療結(jié)束后6個(gè)月分別復(fù)查上述指標(biāo)。另外，在干預(yù)前后取患者血清標(biāo)本3ml，24h分離血清，－20℃凍存。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒測(cè)定cTnT。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的定量資料以±s表示，非正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)表示，符合正態(tài)分布用配對(duì)t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布資料采用Wilcoxon方法檢驗(yàn)。定性資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后心電圖變化

干預(yù)前心電圖異常率37.5%，干預(yù)2周期后、4周期后心電圖異常率分別為41.7%、50%。而干預(yù)結(jié)束后6個(gè)月心電圖異常率41.7%。其中干預(yù)期間心電圖異常以ST-T改變?yōu)橹鳎深A(yù)2周期后、4周期后ST-T改變分別占40%，36.4%。干預(yù)前及干預(yù)期間、干預(yù)后患者心電圖異常發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 干預(yù)前后血清cTnT、組織多普勒超聲心動(dòng)圖E／A、LVEF檢測(cè)結(jié)果見表1。

干預(yù)2周期后cTnT較干預(yù)前開始上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝－3.211，P＝0.001），但大部分仍在正常范圍內(nèi)，2例（8.3%）患者cTnT高于正常，4周期后3例（12.5%）患者cTnT高于正常，其中1名出現(xiàn)E／A比率低于正常，在化療結(jié)束后6個(gè)月，該患者LVEF下降超過10%。干預(yù)4周后E／A比率較干預(yù)前開始下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。干預(yù)后2周期及4周期后LVEF較干預(yù)前相比無明顯變化，但干預(yù)后6個(gè)月LVEF較干預(yù)前開始下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 24例患者干預(yù)前后血清cTnT及心動(dòng)圖E／A、LVEF指標(biāo)變化

3 討論

近幾年，伴隨著人口老齡化的進(jìn)展，老年淋巴瘤發(fā)生率逐年升高，65歲患者占淋巴瘤患者總數(shù)的一半以上。盡管老年淋巴瘤與年輕患者的臨床表現(xiàn)及及預(yù)后指數(shù)相似，干預(yù)反應(yīng)率及總生存卻不佳，這部分歸因于高強(qiáng)度或標(biāo)準(zhǔn)化療不耐受及化療相關(guān)毒性增高。蒽環(huán)類藥物干預(yù)的有效性相應(yīng)地增加了老年患者心臟毒性的發(fā)生。因此，對(duì)于老年淋巴瘤干預(yù)的復(fù)雜性，眾多學(xué)者嘗試在避免過度干預(yù)及減低心臟毒性的基礎(chǔ)上，探求最大限度地發(fā)揮蒽環(huán)類藥物在淋巴瘤干預(yù)中的作用。

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性包括急性、慢性及遲發(fā)性。老年患者由于高血壓、糖尿病、心功能儲(chǔ)備有限等因素更易出現(xiàn)心臟毒性［1］。遲發(fā)性心臟毒性通常發(fā)生在用藥后1年以上，表現(xiàn)為心肌病或充血性心力衰竭。而急性與慢性分別在用藥過程中及用藥后1年內(nèi)出現(xiàn)。多數(shù)患者即便發(fā)生急慢性心臟毒性，常缺少臨床癥狀，容易被臨床腫瘤醫(yī)師忽視，由此利用心功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)提早發(fā)現(xiàn)亞臨床的心臟毒性意義重大。

急性心臟毒性一般與蒽環(huán)類藥物劑量無關(guān)。本文報(bào)道的老年患者化療后出現(xiàn)不同程度的心電圖改變，雖然異常發(fā)生率干預(yù)后各時(shí)間段差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，心電圖變化為非特異性，但部分患者存在心律失常經(jīng)及時(shí)抗心律失常藥物干預(yù)后能夠恢復(fù)，不影響下一周期干預(yù)。不過，曾經(jīng)一例患者因頻發(fā)多源性室性早搏干預(yù)后反復(fù)發(fā)作而中斷干預(yù)。因此，通過心電圖動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)心律失常轉(zhuǎn)歸對(duì)干預(yù)藥物的調(diào)整有一定的指導(dǎo)意義。

心臟毒性的生化監(jiān)測(cè)指標(biāo)如cTnT，在心肌細(xì)胞變性壞死時(shí)，由細(xì)胞內(nèi)釋放入血，可以敏感地反應(yīng)蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，甚至發(fā)生在干預(yù)早期或接受小劑量蒽環(huán)類藥物時(shí)。本研究顯示血清cT-nT是蒽環(huán)類藥物心肌毒性的早期監(jiān)測(cè)，等研究還顯示cTnT變化與左室舒張功能不全有關(guān)［2］。最近，Roziakova等對(duì)接受異基因造血干細(xì)胞移植的急性白血病患者移植前后生化指標(biāo)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)移植后cT－nT較移植前升高，且預(yù)處理含全身照射（TBI）后cTnT 更高［3］。

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性與藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基生成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜損傷，線粒體破壞，ATP生成障礙有關(guān)，從而引起心肌水腫，心肌細(xì)胞消失，間質(zhì)纖維化［4］。在心功能變化上舒張功能不全早于收縮功能不全［5］。因此，Jurcut等研究顯示心臟毒性早期在引起心臟局部功能異常時(shí)，組織多普勒超聲心動(dòng)圖E／A較LVEF的變化更加敏感［6］，這與本文老年惡性淋巴瘤化療4周期后E／A更早下降的結(jié)果相符。

在化療期間及化療后心功能指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)的同時(shí)，各種防治心臟毒性的措施正在試驗(yàn)及臨床階段獲得不同程度的進(jìn)展。如大劑量化療聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，能明顯降低心臟后負(fù)荷、收縮期室壁張力，還兼有抗氧化、清除自由基等作用，能預(yù)防化療藥物的心臟毒性，影響心臟不良事件的發(fā)生結(jié)果［7］。脂質(zhì)體阿霉素較傳統(tǒng)的阿霉素在乳腺癌三期隨機(jī)對(duì)照研究中取得相似的有效率及更高的心臟安全性［8］。右丙氧胺作為鐵離子螯合劑，通過抑制氧自由基生成，獲得美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)批準(zhǔn)用于降低蒽環(huán)類藥物的心肌毒性［9］。

總之，老年淋巴瘤接受蒽環(huán)類藥物化療，為確保提高化療療效，最大限度降低心肌毒性，臨床腫瘤醫(yī)生聯(lián)合cTnT生化指標(biāo)及組織多普勒超聲心動(dòng)圖各參數(shù)監(jiān)測(cè)，有助于提早發(fā)現(xiàn)亞臨床的心臟毒性。另外，個(gè)體化限制蒽環(huán)類藥物總劑量的同時(shí)，積極選用右丙氧胺、脂質(zhì)體阿霉素等藥物利于防治心肌毒性的發(fā)生。

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1007－4287（2012）10－1875－03

2011－09－09）