糖耐量受損急性冠脈綜合征患者血清同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白水平的研究

張春蕾，崔 燕，楊 輝

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春 130041）

糖耐量受損急性冠脈綜合征患者血清同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白水平的研究

張春蕾，崔 燕＊，楊 輝

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春 130041）

目的 探討同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白在不同糖耐量的急性冠脈綜合征（ACS）患者血清中的變化及其相關(guān)性，以探討急性冠脈綜合征在合并糖耐量受損情況下，促發(fā)動脈粥樣硬化斑塊破裂，引發(fā)臨床事件的可能機制，為及時、有效地干預(yù)糖耐量受損患者急性冠脈事件提供新的評價指標(biāo)。方法選擇急性冠脈綜合征（ACS）患者89例，根據(jù)不同糖耐量水平分為：對照組－糖耐量正常組（NGT組）（29例）；2型糖尿病組（T2DM組）（30例）；糖耐量受損組（IGT組）（30例）。分別檢測血清中同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白水平。結(jié)果①與NGT組相比，伴IGT組和T2DM組的ACS患者HCY、CRP顯著升高，P＜0.05。②T2DM組血清HCY、CRP水平高于IGT組，但無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）；③HCY、CRP與 HOMA-IR存在正相關(guān)（r值分別是0.328、0.362，P＜0.05），HCY、CRP之間存在正相關(guān)（r值是0.276，P＜0.05）。結(jié)論①2型糖尿病與糖耐量受損的ACS患者較糖耐量正常的ACS患者具有更明顯的炎癥反應(yīng)。②胰島素抵抗是引起斑塊不穩(wěn)定性增加的因素之一。③HCY、CRP在ACS合并胰島素抵抗時呈正相關(guān)，共同促進糖耐量受損患者ACS的發(fā)生。

急性冠脈綜合征；同型半胱氨酸；C反應(yīng)蛋白；2型糖尿病；糖耐量受損

（ChinJLabDiagn，2012，16：1826）

近年來有研究表明，C反應(yīng)蛋白（CRP）及同型半胱氨酸（Hcy）與動脈粥樣硬化（AS）相關(guān)，被認為與動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系，它們幾乎貫穿動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展乃至斑塊破裂的全過程，在預(yù)測斑塊穩(wěn)定性上有著較高的敏感性和精確性［1，2］。Hcy升高，形成同型半胱氨酸巰基內(nèi)酯，可與低密度脂蛋白形成復(fù)合體，被巨噬細胞吞噬，形成泡沫細胞，構(gòu)成新生的動脈粥樣硬化斑塊［3］。本文旨在觀察糖耐量受損（IGT）的急性冠脈綜合癥（ACS）血清中CRP、Hcy的比值水平并探討其與ACS的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例來源 選取吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科2009年1月至2011年1月的住院患者，經(jīng)冠脈造影證實為急性冠脈綜合征患者共89例。入選患者根據(jù)不同糖耐量水平進行分組，空腹血糖＜7.0 mmol／L的患者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下行75g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），將研究對象分為如下3組：（1）對照組－糖耐量正常組（NGT組）（29例）：空腹血糖＜7.0mmol／L，OGTT 120min血糖＜7.8 mmol／L；（2）糖耐量受損組（IGT組）（30例）：空腹血糖＜7.0mmol／L，OGTT 120min血糖＞7.8 mmol／L，但 ＜11.1mmol／L；（3）2 型 糖尿病 組（T2DM 組）（30 例）：空 腹 血 糖 ≥7.0mmol／L 和（或）OGTT 120min血糖≥11.1mmol／L。三組患者在年齡、性別、體重方面均相匹配。

1.1.2 排除標(biāo)準 入選病例均排除近期內(nèi)行大型手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷、自身免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病，及嚴重的惡性腫瘤或肝腎功能損害者。

1.2 研究方法患者入院就診時對其仔細詢問病史，體格檢查，測血壓；所有患者禁食12小時以上取清晨靜脈血進行同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白檢測。CRP采用顆粒增強的免疫散射比濁法，試劑盒由Beckman Coulter公司出品的Beckman Coulter CRP試劑。Hcy采用免疫比濁法測定，試劑盒由北京九強生物技術(shù)股份有限公司提供的同型半胱氨酸檢測試劑盒（酶法）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用統(tǒng)計軟件SPSS13.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準差（x±s）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多個指標(biāo)間相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析，以P＜0.05（雙側(cè)）為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料所有收集病例的一般情況（見表1）。從表1可以看到以下兩個結(jié)果：三組間基線資料中，性別構(gòu)成、年齡、TC、LDL、HDL均相匹配，統(tǒng)計學(xué)無顯著性差異（P＞0.05）。

表1 急性冠脈綜合征不同糖耐量水平患者一般情況

2.2 3組患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、血清Hcy、CRP濃度測定結(jié)果與NGT組相比，IGT組和T2DM組的ACS患者HCY、CRP顯著升高，P＜0.05。T2DM組血清HCY、CRP水平高于IGT組，但無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），見（表2）。

表2 3組患者胰島素抵抗指數(shù)、Hcy、CRP的比較

2.3 各因子間相關(guān)性急性冠脈綜合征Hcy、CRP與 HOMA-IR 存 在 正 相 關(guān) （r值 分 別 是0.328、0.362，P＜0.05），Hcy、CRP之間存在正相關(guān)（r值是0.276，P＜0.05）。說明在IGT合并ACS患者中C反應(yīng)蛋白與同型半胱氨酸有相關(guān)性，（見表3）。

表3 各因子間相關(guān)性

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，CRP是機體受到損傷或發(fā)生各種急慢性炎癥后的一種敏感的急性期反應(yīng)蛋白，臨床研究中往往將CRP水平作為體內(nèi)亞臨床炎癥的標(biāo)志物。急性冠脈綜合征患者的血清CRP水平高，提示這類患者的非特異性炎癥反應(yīng)更嚴重。包含CRP在內(nèi)的炎性蛋白水平升高，引起多種途徑對內(nèi)皮功能的損傷。目前有數(shù)據(jù)分析顯示，CRP水平越高冠狀動脈存在嚴重病變的危險越大。CRP能夠更好的反應(yīng)心血管疾病情況，被認為是可以預(yù)測心血管風(fēng)險和事件的獨立預(yù)測因子［4－6］。2003年美國疾病控制中心（CDA）和美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合發(fā)表的“炎癥標(biāo)志物與心血管疾病指南”，其中推薦應(yīng)用CRP作為冠心病的一個危險標(biāo)記物。2004年，CDA和AHA再次發(fā)表“炎癥標(biāo)志物與心血管疾病”的聯(lián)合聲明，認為CRP在缺血性心臟病中是一種可靠和重要的標(biāo)記物，CRP與ACS患者近期和遠期預(yù)后密切相關(guān)。隨著對ACS的深入研究，炎癥在ACS發(fā)生、發(fā)展中的作用受到人們的重視。CRP濃度升高與動脈粥樣硬化形成過程密切相關(guān)，CRP升高可激活補體系統(tǒng)，促進炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁的損傷，也可使冠狀動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定、斑塊破裂形成血栓，這是ACS發(fā)生的多數(shù)機制之一，因而CRP升高被視為冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志之一［7－9］。C－反應(yīng)蛋白水平增高可以預(yù)測急性心臟事件。CRP被認為是心血管事件發(fā)生的獨立預(yù)測指標(biāo)，降低CRP被認為是ACS患者的治療目標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，與NGT組相比，伴IGT組和T2DM組的ACS患者CRP顯著升高，P＜0.05。提示CRP參與IGT合并ACS患者動脈粥樣硬化斑塊由靜止?fàn)顟B(tài)向活動狀態(tài)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致斑塊破裂的過程。

同型半胱氨酸是一種普通的氨基酸（構(gòu)造蛋白質(zhì)的一種），存在于血液中。血液中高含量的同型半胱氨酸與心臟和血管疾病的早期發(fā)展是有關(guān)系的。對于正常人群血液中同型半胱氨酸含量的化學(xué)分析始于19世紀70年代。基于這個方法開展的同型半胱氨酸增加與心血管疾病之間的關(guān)系的研究是在70年代末80年代初開始的。在過去的幾十年間，隨著檢測同型半胱氨酸技術(shù)的改進，在同型半胱氨酸方面的研究也取得了長足發(fā)展。迄今為止，20多項臨床研究，超過1800多名患者參與的臨床試驗已經(jīng)證明了血液中同型半胱氨酸含量的增加是早期心血管疾病的一個危險因素。HCY損傷內(nèi)皮細胞后，促進平滑肌細胞增生，改變血液系統(tǒng)的抗凝狀態(tài)及血小板功能，促進低密度脂蛋白的氧化等，參與了動脈粥樣硬化斑塊形成的各個階段，而降低Hcy水平可以減少心血管病的死亡率［10，11］。據(jù)報道，同型半胱氨酸與心血管疾病有密切的關(guān)系，體內(nèi)高同型半胱氨酸濃度被視為心血管疾病的獨立危險因子［12－14］，它會造成血管內(nèi)皮細胞的損傷而導(dǎo)致炎癥，并刺激血管內(nèi)皮細胞增生，進而造成管腔的狹窄，增加血栓形成的機率從而導(dǎo)致心血管疾病或中風(fēng)的發(fā)生［15－17］。本試驗結(jié)果顯示，與NGT組相比，伴IGT組和T2 DM組的ACS患者HCY顯著升高，P＜0.05。提示Hcy升高可能參與了糖代謝異常合并ACS患者動脈粥樣硬化斑塊由靜止?fàn)顟B(tài)向活動狀態(tài)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致斑塊破裂的過程。HCY不僅與ACS發(fā)生、發(fā)展有直接關(guān)系，而且是促使ACS病變發(fā)生、發(fā)展的重要因素，高HCY血癥是ACS患病的一個危險因素［18］。尋找和研究降低 HCY的治療方法，有助于預(yù)防冠心病，降低冠心病發(fā)病率及死亡率。檢測血HCY對預(yù)防和診治ACS具有重要的臨床價值。

ACS的發(fā)生是冠心病一種嚴重的臨床表現(xiàn)，傳統(tǒng)的冠心病危險因素包括血脂異常、高血壓、吸煙等等，近年來人們越來越重視糖代謝異常，冠心病的發(fā)生、發(fā)展與糖代謝異常有密切聯(lián)系，血糖升高被視為冠心病的重要危險因素［19，20］。有關(guān)研究顯示即便是輕微的升高，對于ACS患者有著重要的臨床意義，同時對ACS的預(yù)后有著重要的影響［21］。

IGT患者患ACS的相對危險度明顯增高。大量的病例對照和前瞻性流行病學(xué)資料研究表明，IGT是ACS的獨立危險因素之一，與非糖尿病患者相比，IGT的人群ACS的患病機率升高，并且病情恢復(fù)較慢。有研究表明在IGT階段，大血管疾病的發(fā)病率就有明顯的增加，其機制可能與波動性高血糖、胰島素抵抗、吸煙等多種因素有關(guān)［22］。

糖耐量受損與血管內(nèi)皮細胞的功能受損有關(guān)，隨著患者血糖的不斷升高，血管內(nèi)皮功能受損情況逐漸加重，胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、高血糖及慢性炎癥等多種因素相互累加、相互影響，使動脈粥樣硬化的病理改變不斷進展，最終將導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。國外文獻報道，OGTT檢測與空腹血糖相比，能更好地提示糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病的存在，如果僅行空腹血糖檢測，可能會有2／3的卒中后高血糖患者被漏診［23］。葡萄糖耐量試驗負荷后2h血糖異常升高將導(dǎo)致蛋白質(zhì)糖基化，可激活凝血機制引起一過性高血液凝固狀態(tài)［24］，從而加速動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。隨著動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展導(dǎo)致血管管腔狹窄，所支配區(qū)域出現(xiàn)血供不足，一旦斑塊破裂脫落會進一步導(dǎo)致血管閉塞。

血糖水平升高會使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，可導(dǎo)致內(nèi)皮一氧化碳（NO）生成減少，直接或間接影響NO的利用，從而逐漸導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化的形成。另外，高血糖激活蛋白激酶C，終末蛋白質(zhì)糖基化［25］，通過趨化和活化單核巨噬細胞，激活轉(zhuǎn)錄因子NF-KB，促進細胞因子和組織因子的釋放，滅活一氧化氮和產(chǎn)生氧自由基等途徑，使超氧陰離子產(chǎn)生增多，導(dǎo)致血管平滑肌細胞受損。一旦富含巨噬細胞的脂肪紋形成，動脈中層血管平滑肌細胞遷移到新產(chǎn)生內(nèi)膜病變處并增殖，誘發(fā)動脈粥樣硬化病變的形成，并使斑塊穩(wěn)定性下降而發(fā)生心血管事件［26］。大量流行病研究和臨床試驗證實，餐后高血糖是心血管并發(fā)癥和死亡的高危因子，餐后高血糖可引起血管收縮和血管通透性增加，血管內(nèi)皮細胞粘附性增加，造成血管損害［27］。有關(guān)研究表明，與空腹血糖相比，餐后2小時的血糖預(yù)測未來心血管事件的價值更高。心血管病猝死的危險性隨餐后2小時血糖水平升高而上升，餐后的高血糖與心血管事件及伴隨死亡率危險性之間有獨立的相互關(guān)系［28］。

本實驗結(jié)果顯示IGT合并ACS患者血清CRP、Hcy水平顯著升高，上述二種指標(biāo)均為冠心病的危險因素，積極尋找降低CRP及Hcy的治療手段，并早期干預(yù)糖耐量異常會降低心血管事件的發(fā)生，并改善ACS患者的預(yù)后。

2型糖尿病與糖耐量受損的ACS患者較糖耐量正常的ACS患者具有更明顯的炎癥反應(yīng)；胰島素抵抗是引起斑塊不穩(wěn)定性增加的主要因素；hcy、CRP在ACS合并胰島素抵抗時相互影響，共同促進ACS發(fā)生、發(fā)展。

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The Study of Serum Homocysteine and C-reactive Protein Levels in Acute Coronary Syndrome Patients with Impaired Glu- cose Tolerance

ZHANGChun-lei，CUIYan，YANGHui.（TheSecondHospitalofJilinUniversity，Changchun130041，China）

ObjectiveTo investigate the change and relationship of serum homocysteine（HCY）and c-reactive protein（CRP）levels in acute coronary syndrome（ACS）patient with impaired glucose tolerance（IGT）.Methodsthe levels of HCY and CRP in 89ACS patients were determined.And the patients were divided into three groups by different glucose tolerance.They are NGT group，IGT group and T2DM group.Results①Compared with NGT group the levels of HCY and CRP in ACS patients with IGT group and T2DM group were significantly higher.②Although the levels of HCY and CRP in T2DM group were higher than the IGT group，but have no statistically difference（P＞0.05）.③The levelsofHCY，CRPandHOMA-IRinACSpatientsarecloselyrelated.Conclusion①Inflammation in ACS patient with IGT and T2DM group is more notable than the NGT group.②Insulin resistance is a major factor lead to increase instability of atherosclerosis plaque.③Both HCY and CRP promote the process of ACS.

acute coronary syndrome；homocysteine；c-reactive protein；impaired glucose tolerance；type 2diabetes mellitus

R541

A

1007－4287（2012）10－1826－04

＊通訊作者

2011－06－30）