ICU重癥膿毒癥患者的鎮痛鎮靜治療

安友仲

(北京大學人民醫院重癥醫學科，北京 100044)

膿毒癥(Sepsis)是由于感染所導致的全身炎性反應，在大多數的Sepsis，患者可以通過自身的神經內分泌調節以控制炎性反應于適度范圍，但若炎癥反應過于強烈或不足，則可造成機體的器官功能損傷(即所謂嚴重炎性反應，Severe Sepsis)，甚至多器官功能障礙而死亡。客觀地說，并非所有的Sepsis患者均需要接受鎮痛鎮靜治療，而是在嚴重的Sepsis患者同時伴有強烈的交感神經興奮(“交感風暴”)及接受一些可能加重交感應激從而增加器官代謝氧耗的有創診療措施時，才應考慮給予鎮痛鎮靜治療。作為機體對于Sepsis等損傷的反應，全身炎性反應綜合癥(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是器官功能損傷的主要病理生理基礎，故正確合理地應用鎮痛鎮靜治療以調節機體的炎性反應于“適度”，是器官功能保護和防治多器官功能障礙綜合癥(multiple organs dysfunction syndrome，MODS)的重要手段，所以鎮痛鎮靜治療是ICU中的基本治療。本文擬就鎮痛鎮靜治療在重癥醫學領域的發展衍變、在SIRS與MODS治療中的作用地位、以及做好鎮痛鎮靜治療的關鍵——監測等方面作一簡述。

1 鎮痛鎮靜治療的歷史演變

在重癥醫學發展早期(1960～1980年代)，由于當時的呼吸機尚沒有微電腦處理器(CPU)，很難做到人機同步，機械通氣必須完全讓人來適應機器，而且那時醫護人員較少，所以實際上早期的ICU中，重癥患者多數是“被”過度“鎮靜”著。而且這種“鎮靜”實際上并非現在我們所給予患者的鎮靜。事實上，直到20世紀80年代初還沒有現代的鎮靜藥物。所以在此前實施機械通氣時，主要是使用肌松藥物加鎮痛劑，當撤離機械通氣時，首先減少肌松劑，再逐漸減少鎮痛劑。因此直到20世紀90年代初，美國一位著名的胸外科大夫曾回憶說:“當我進到ICU看到這些患者的時候，除了他們的眼睛還能夠眨一下以外，幾乎沒有一切動作，除了監護儀能告訴我他們還活著，我根本分不出來他是活著還是去世了［1］。”這是對于當年ICU治療情景的一個生動的描述。

重癥醫學發展到上世紀80年代末，2個重要的科技進步改變了對患者的治療，使得現代意義上的鎮痛鎮靜治療得以在ICU臨床實施:首先是現代意義的鎮痛鎮靜藥物的研發上市，使得對于患者感知意識的滴定式調節更加可控;其次是以微電腦處理器為基礎的機械通氣設備(呼吸機)進入臨床，電腦微處理器對于患者呼吸通路中各種壓力流量(速)參數的迅速測量讀取、分析整合及反饋調節，使機械通氣的模式更加進步。不論是稍早的地西泮、咪達唑侖、丙泊酚，還是最近引入的右美托咪定、瑞芬太尼、舒芬太尼等，真正在臨床上廣泛運用均是上世紀80年代以后，所以現代意義上的鎮痛鎮靜治療只有短短30年的歷史。此后，隨著大量臨床實踐的經驗總結與研究報告，臨床開始有了系列指南，2002年美國重癥醫學協會的鎮痛鎮靜指南發布［2］，2006年我國重癥醫學學會制定了第一部鎮痛鎮靜指南［3］。然而，即便我們有了CPU，有了現代各種先進的呼吸機，有了多種先進的藥物，有了各種指南和共識，國內的ICU中仍然有相當多的患者未接受必需的鎮痛鎮靜治療。而在已接受鎮痛鎮靜治療的患者中，超過半數屬于過度鎮靜，而適度鎮靜只有不足1/3。

2 “調節炎性反應，調節代謝，保護器官功能”——鎮痛鎮靜的主要目的

曾經在很長的時期內，很多同事把“讓患者舒適、保診療順暢”作為鎮痛鎮靜的主要甚至是唯一目的，并因此而把鎮痛鎮靜與麻醉、特別是“肌松”等同起來，這樣反而因為擔心由于(麻醉過度及肌松所導致的)循環呼吸抑制而限制影響了鎮痛鎮靜治療的實施。其實，鎮痛鎮靜治療更主要的目的在于通過調節患者的意識狀態和交感神經系統張力，調節患者神經內分泌系統的應激反應，以減少患者疾病應激所致的代謝紊亂，降低組織細胞氧耗，減輕多個器官的代謝負荷并使之相互適應，從而達到器官功能保護和救命的療效。在鎮痛鎮靜治療中，鎮痛治療一定是基礎。ICU患者的疼痛是超乎我們想象的，即使是非創傷的Sepsis患者，當其被迫長時間臥床、特別是接受氣管插管時，都會有著強烈的不適與疼痛。迄今為止，臨床對于疼痛的評估仍然不足，特別是仍缺乏客觀的評估指標。因此，鎮痛是鎮靜的基礎，對于鎮痛的評估與治療尤其需要加強。

鎮靜包括解除焦慮和催眠，更重要的是減少應激代謝。因此。把握鎮痛鎮靜的適度尤為重要。重癥患者需要充分的鎮靜，而“充分”的鎮靜幾乎意味著必然要“過度”，因為大部分患者若仍處于清醒狀態，則很可能還會存在過度應激反應以及焦慮。因此，如何把握鎮痛鎮靜的合適程度成為臨床關注的難題。

3 過度鎮痛鎮靜的不良影響

國內外的相關研究表明，過度鎮靜可抑制中樞神經內分泌系統對于全身器官功能的調節而抑制循環、呼吸功能，甚至損傷腦功能(如譫妄)，一些研究認為鎮痛鎮靜治療可能與譫妄相關。由于感染(sepsis)患者全身組織器官可能由于灌注和氧合損傷而造成功能障礙。國外資料報告，核磁共振成像結果顯示sepsis患者腦缺血以及腦的形態學損傷是存在的，且這種改變會隨著時間的延長而加重。如果鎮靜不足，全身的組織灌注不能改善，腦組織同樣會受到影響。所以某些鎮痛鎮靜藥物引起的譫妄，實際上更多的是在sepsis沒有得到糾正，器官灌注沒有得到改善的患者中發生。研究證實，迄今為止的絕大多數鎮痛鎮靜藥物幾乎都作用于網狀上行系統，這些藥物都是GABA受體激動劑，無論是巴比妥類、丙泊酚類還是苯二氮卓類，均分別作用在這些GABA受體區域，所以有可能引起呼吸循環抑制、譫妄，甚至免疫功能和睡眠障礙等問題。當然現在有些新的鎮痛鎮靜藥物試圖避開GABA受體，但由于抑制網狀上行系統意識覺醒的作用不可能被完全替代，所以其鎮靜作用必然會相對被減弱。

因此，鎮痛鎮靜藥物是一把雙刃劍，做得不足或者不做，對于人體代謝的干預作用不僅無法適度，甚至會加重患者的器官功能障礙;但過度鎮靜，同樣會使機體失去自身神經內分泌對于各組織器官的協調而難以產生適度的應激反應。

4 監測與評估，適度鎮痛鎮靜的前提

患者的舒適和醫療安全問題一直被臨床所強調。我們希望能夠趨利避害，如果鎮痛鎮靜藥物過度，則抑制和去除了中樞神經對于全身各個器官的神經內分泌調控作用，實際上同樣會引起機體代謝的紊亂;而且，鎮靜可以削弱機體的自我防御能力，從而抑制人體的基本生理活動，人體神經內分泌中樞的調理作用同樣會受到阻滯，在這種情況下，適度鎮痛鎮靜被提到一個新的高度，而要做到適度鎮痛鎮靜的前提是監測。

鎮靜藥物在ICU或麻醉科之外使用時一定要非常謹慎，目前滴定式或計劃式鎮靜被臨床廣泛推崇，然而它的目的、療效的重點和關鍵在于監測與評估，但是只有不足50%的ICU或麻醉科能夠做到計劃式鎮靜。

另外一方面，在ICU有80%以上的患者對自己的疼痛有記憶。但目前臨床對于疼痛的判斷主要依靠主觀評價，幾乎沒有客觀的對于疼痛的評價，這需要我們繼續研發新的疼痛監測評估手段和對其進一步的臨床觀察。在鎮靜的主觀評分和客觀評分中，主觀評分仍最常用，然而無論是Ramsay評分、SAS評分、RASS評分，不同的評分者的評分分數不盡相同;因此，以腦電雙頻譜(BIS)為代表的一些客觀監測手段，已日益受到臨床醫護人員的重視并被廣泛采用。

這里需要強調指出的是，鎮痛鎮靜治療中的監測不僅能夠使我們盡可能做到適度，而且對于循環呼吸等生命體征的監測，更可以幫助我們“去偽存真”，在去除了“交感風暴”的過度代償反應之后，反而能夠使我們觀察到循環功能尤其是有效循環三要素(容量、血管阻力、心搏出量)和呼吸通氣的狀態，以及通氣/血流交換的真實狀態，并指導臨床治療，調適交感(神經內分泌)的調節功能，使得患者恢復到各器官功能自身和諧的狀態，避免某些器官組織的過度代償。這一點對于Sepsis，尤其是感染性休克(Septic shock)的患者救治，尤其重要。

根據我國的國情，目前在ICU醫護人力顯著匱乏的情況下，暫時宜提出實施“每日鎮靜中斷(daily interruption of the sedation，DIS)”的策略［4］，即:每天(在某一固定時段內)停止所有鎮痛鎮靜藥物的給予，待患者逐漸“清醒”，能夠遵囑完成以下4項之3項，即:抬頭、睜眼、伸舌、握拳;再以初始負荷量的一半再次使患者回復鎮靜狀態并維持;需要強調的是，以往我們將此概念簡單翻譯為“每日喚醒”，而喚醒之“醒”使得一些同道誤以為患者必須認知定向及問答完全正常方可算“醒”，于是乎往往在等待“徹底醒”的過程中因為患者的不適躁動甚至心血管事件而屢屢被迫放棄“喚醒”，甚至被迫以更大劑量重新鎮痛鎮靜;因此曾有許多質疑的聲音說這樣引起了交感風暴，患者循環功能受到影響，甚至心肌缺血、心臟做功增加，會給患者帶來危險。但是，2007年的一項研究發現，每日喚醒并沒有增加更多的心血管事件［5］，關鍵是能夠掌握好每日喚醒的尺度。每日喚醒的概念并不是要恢復到完全的意識清醒狀態，因此，在中文釋義中，有必要按照其方案的原始提法，稱之為“每日鎮靜中斷”，這種“中斷”，可以使醫護人員觀察到患者的神經系統功能及循環呼吸狀態，減輕鎮痛鎮靜藥物的組織蓄積，從而達到縮短機械通氣時間與ICU留治時間、減少并發癥的效果。

雖然，DIS是適應我們國情(人力資源)的策略，但是退而求其次的選擇。最好的鎮痛鎮靜方案是滴定式或計劃式鎮靜［6］:最近10年來，計劃鎮靜的實施也在逐漸改善，特別是在西歐和美國的部分醫院，對于ICU患者鎮痛鎮靜治療效果的評價、計劃式鎮靜的設立、藥物的選擇、睡眠的保護等都有不同程度的改觀，當中有一個教育培養的過程。現在大多數文獻都反映出滴定式、計劃式鎮靜的優勢，但是這種優勢一定是建立在充足的人力、有效的客觀監測設備基礎之上的。也是我們今后努力的方向，在我國ICU醫護人力資源達到一定的程度之后，我們也應該逐漸向“計劃鎮靜”進步，使得鎮痛鎮靜治療真正成為“適度”的滴定式治療。

5 小結

由于伴發器官功能損害的嚴重Sepsis患者多數需要收治于ICU，鎮痛鎮靜治療不僅可以減輕患者的焦慮與痛苦，而且作為“適度”調節機體代謝狀態與神經內分泌功能的重要手段，對于ICU中的重度Sepsis具有重要的治療作用;同時也只有ICU具備對于呼吸循環等重要生命體征進行監測的能力。因此，鎮痛鎮靜治療也必然地成為ICU中對于重癥患者的基本治療之一。

同時，鎮痛鎮靜治療應該是在充分監測下目標指導的治療，為便于記憶，不妨可縮寫簡稱為“GAS”，G 是 goal directed中的 G，A 是 adequate，S是sedation;即:目標指導的適度鎮靜(goal-directed adequate sedation，GAS)。想做到 GAS，必須監測，一言以蔽之:無監測，勿鎮靜!

［1］Thomas L.Petty;Suspended life or extending death［J］.Chest，1998，114(2):360-361.

［2］Judith J.Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult［J］.Crit Care Med，2002，30(1):119-141.

［3］中華醫學會重癥醫學分會.ICU病人鎮痛鎮靜治療指南［J］.中國實用外科雜志，2006，26(12):893-901.

［4］Kress JP，Pohlman AS，O'Connor MF，et al.Daily Interruption of sedative infusion in critical ill patients undergoing mechanical ventilation.［J］N Engl J Med，2000，342:1471-1477.

［5］Kress JP，Vinayak AG，Levitt J，et al.Daily sedative interruption in mechanical ventilated patients at risk for coronary artery disease［J］.Crit Care Med，2007，35(2):365-371.

［6］Str?m T，Martinussen T，Toft P.A protocol of no sedation for critically ill patients receiving mechanical ventilation:a randomised trial［J］.Lancet，2010，375(9713):475-480.