重癥感染的早期診斷和治療

潘 純，楊 毅，邱海波

(東南大學附屬中大醫院重癥醫學科，江蘇 南京 210009)

嚴重感染(Severe sepsis)和感染性休克(Septic shock)是全身性感染導致的以器官功能損害為特征的臨床綜合征［1］。盡管抗生素以及復蘇治療近年來取得了長足的進步，但是重癥感染仍然是導致患者死亡的重要原因，病死率高達30% ～70%，早期診斷和治療重癥感染能夠明確降低患者的病死率［2］。所以，探索重癥感染患者的早期診斷策略，并給予規范有效的治療措施，是目前面臨的主要挑戰。

1 重癥感染早期診斷

1.1 臨床表現在指導重癥感染早期診斷的價值重癥感染的診斷是患者存在感染合并全身炎癥反應綜合征(SIRS)，并且引起器官功能的損傷，但SIRS的出現并不是診斷感染的敏感和特異性指標。Shapiro等研究發現，在3102例可能存在感染的患者中，SIRS的表現并不是感染的預測指標，并且患者剛進入急診治療時，僅僅只有34%重癥感染和24%感染性休克的患者符合SIRS的診斷標準［3］。所以依據SIRS的表現并不能早期診斷重癥感染。器官功能損傷的數量可以用于重癥感染患者病情的評價。在一項回顧性研究中發現，重癥感染患者每增加一個器官功能的損傷，其病死率危險比增加82%［3］。此外，一些疾病危重程度評價系統和重癥醫學科(intensive care unit，ICU)器官功能損傷評價系統也可以用于評價重癥感染患者的病情和預后。序貫性器官功能衰竭評價(sequential organFailure assessment，SOFA)也可以用于重癥感染患者的病情評價。Jones等納入248例重癥感染患者，發現在患者入院時給予SOFA評分評價b重癥感染患者的病情，能夠早期預測患者住院病死率［4］。

由于缺乏特異性的臨床癥狀及體征，使得重癥感染的早期診斷以及嚴重性的評估變得非常困難。所以臨床早期診斷重癥感染，可能不能僅僅依靠患者的臨床表現，而需要更多的輔助檢查手段。

1.2 乳酸有助于重癥感染的早期識別 對于存在感染可疑的患者，血乳酸水平的升高有助于診斷患者重癥感染，并且評價患者的預后。Mikkelsen等研究發現，血乳酸的升高有助于早期識別重癥感染的發生，并且提示重癥感染患者的不良預后［5］。Broder等證實，當重癥患者乳酸大于4 mmol/L，其病死率上升至87%，而對于乳酸在2.5～3.9 mmol/L的患者，其病死率也較乳酸低于2.5 mmol/L的患者升高一倍［3］。Jones等發現，與早期目標指導治療(EGDT)標準治療比較，在感染性休克6小時達到EGDT基礎上，維持乳酸清除率大于10%，能夠降低6%患者住院病死率［4］。乳酸和乳酸清除率的監測已經納入感染性休克治療指南，并且作為重癥感染和感染性休克的重要監測指標進行推薦。

1.3 微循環監測能夠早期診斷重癥感染 嚴重感染在器官功能損傷前即出現微循環的改變。嚴重感染時微循環的改變是以微循環血流分布的異質性和微循環灌注減少為特征。De Backer和Spronk等的研究均表明，嚴重感染時是以微循環“小”血管中的灌注血管減少為主，而“大”血管中灌注血管無明顯減少，提示早期嚴重感染患者存在微循環障礙［7，8］。Sakr等研究顯示，重癥感染患者24小時內毛細血管灌注未恢復與不良預后相關［9］，與Rivers的研究結論一致。提示監測重癥感染患者微循環的變化有助于重癥感染的早期識別和預后的判斷。

1.4 生物標記物在指導重癥感染早期診斷的價值生物標記物作為全身性感染的診斷指標，在臨床上起著重要的作用［10］。然而，生物標記物僅能作為協助診斷的指標，而不能作為明確診斷的指標。Pierrakos等發現各種研究包括了178種不同的全身性感染生物標記物，但是沒有一個生物標記物的診斷價值令人滿意［11］。生物標記物在不同患者群體，不同疾病以及不同的感染病原體的情況，其意義完全不同。

1.4.1 C反應蛋白(CRP) 許多研究證實了在重癥感染中CRP濃度明顯升高［12］。但是臨床研究結果顯示CRP的診斷精確性范圍較大，靈敏度為30%～97.2%，特異度為75% ～100%，陽性預計值為31% ～100%，陰性預計值為81% ～97%［13］。從上述結果可以看出，CRP作為重癥感染的排除性診斷，具有較高的臨床意義。

1.4.2 降鈣素原(PCT)PCT在重癥感染診斷價值較高，主要與內毒素介導有關，因此在細菌感染特別是革蘭氏陰性桿菌感染時其診斷價值更大。Cuquemelle等針對H1NI患者的研究顯示，合并細菌感染的患者PCT明顯升高，而未合并細菌感染的患者PCT無明顯升高［14］。各研究結果顯示PCT對于全身性感染的診斷價值其靈敏度為74.8%～100%，特異度為 70% ～100%，陽性預計值為 55% ～100%，陰性預計值為56.3% ～97%［15］。盡管 PCT較其他生物標記物的診斷價值有所提高，仍然不能很好鑒別感染或非感染導致的全身炎癥反應。

1.4.3 髓系細胞表達的觸發受體-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)TREM-1是免疫球蛋白超家族的成員之一，可選擇性表達于中性粒細胞和高表達CD14的單核細胞。臨床研究表明，當設定TREM-1閾值為60 μg/L時，診斷感染的敏感性為96%，特異性為89%［16］。由于不同病因以及不同的檢測方法可能導致不同結果，因此，TREM-1在膿毒癥診斷中的應用價值仍有待更多更大樣本的臨床試驗證實。

1.4.4 生物標記物的聯合應用 盡管目前存在全身性感染的生物標記物多種多樣，然而單一指標其診斷價值都不夠精準。Gibot等研究發現，PCT聯合sTREM-1和多核白細胞CD64指數較單一指標預測全身性感染的敏感性和特異性高［17］。然而，也有研究發現，CRP聯合白介素6(IL-6)或PCT等指標其預測全身性感染的價值并不比CRP單一指標高［18］。目前生物標記物的聯合應用仍需要臨床進一步的研究。

2 重癥感染的治療

重癥感染早期診斷的目的是早期治療以期降低重癥感染患者的病死率。目前重癥感染及感染性休克的治療流程逐漸形成了統一的認識，而且按照指南的早期積極治療能夠將患者的病死率從37%降至30.8%［11］，所以，早期規范化臨床醫師針對重癥感染患者的治療措施能夠降低患者的預后。

2.1 早期積極有效的抗感染治療 ①感染源的篩查:及早明確感染源及致病菌利于感染的控制。床邊B超及影像學檢查有助于篩查可疑的感染灶，此外，在抗生素使用之前對重癥感染患者需要留取不同部位的血培養標本:至少1份外周血和每根導管的導管血(導管留置大于48小時)，對相應可疑感染部位，還應留取培養，如尿培養、腦脊液培養、傷口培養、痰培養或引流液培養，以利于目標抗生素的選擇［11］。另外，對于懷疑真菌感染的患者，1，3-β-D-葡聚糖試驗、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗體試驗可以用于真菌感染的早期診斷［19］。②抗生素的使用:早期有效的抗生素治療能夠明顯降低嚴重感染和感染性休克的病死率。一旦發現患者出現重癥感染和感染性休克，應在1小時內給予有效的抗生素治療，抗生素可以單用或者聯合，其抗菌譜應該能夠覆蓋可疑病原菌。值得強調的是，抗生素的選擇還需關注其組織穿透能力，保證有足夠的組織濃度殺滅感染源的病原菌。患者在治療過程中，每日都需要對抗生素療效進行評價，以期目標性抗感染治療以降低細菌耐藥、抗生素毒性和治療費用［20，21］。一些生物標志物可以指導抗生素的停用，比如，對于一些患者有感染癥狀，但沒有感染源的依據，治療后PCT的降低則提示可以停用經驗性抗生素治療［22］。抗生素治療的療程為7～10日，但對于一些重癥感染患者，如療效不佳、存在感染源引流障礙、一些真菌和病毒感染及免疫功能缺陷的患者，抗生素治療療程需要適當延長。抗病毒治療應該盡可能的早，并且同時留取標本實施實時聚合酶鏈反應和病毒培養以明確病原。因此，早期經驗性抗感染治療不僅覆蓋面要廣，而且需要早期給藥，確保療效。

2.2 早期目標性的血流動力學管理 容量復蘇和應用血管活性藥物是感染性休克重要的循環支持手段。依據2012年感染性休克指南，當患者出現組織低灌注時(持續低血壓或者血乳酸≥4 mmol/L)，臨床醫師就應開始給予液體復蘇，并且在復蘇6小時內達到有效目標:①中心靜脈壓在8～12 mmHg，②平均動脈壓≥65 mmHg，③尿量維持在0.5 ml/(kg·min)，④中心靜脈或者混合靜脈血氧飽和度分別大于70%或65%［16］。臨床研究表明，早期目標導向性治療能夠將重癥感染和感染性休克患者病死率降低10% ～16%［2，23］。目前認為晶體液、白蛋白和分子量＜200 Da并且取代基≤0.4的羥乙基淀粉可以用來重癥感染和感染性休克的液體復蘇治療。對于存在有效循環血量不足的重癥感染患者，晶體液復蘇劑量至少30 ml/kg，或者相應的白蛋白劑量［24，25］。在液體復蘇過程中，如果患者中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)＜70%或者乳酸清除率持續低于10%，為提高氧輸送的基礎上建議給予輸注濃縮紅細胞以達到血細胞比容大于30%，并且/或者給予多巴酚丁胺持續靜脈泵入以提高心輸出量［20］。經過積極的容量復蘇，平均動脈壓(MAP)仍＜65 mm-Hg，可應用血管活性藥物。去甲腎上腺素是重癥感染和感染性休克患者使用血管活性藥物的第一選擇，腎上腺素和血管加壓素也可以用來聯合或替代去甲腎上腺素維持患者的血壓，而對于存在顯著的左心室收縮功能障礙或者心率較慢而沒有心律失常發生風險的患者，才可以選擇使用多巴胺，但小劑量多巴胺并無腎臟保護作用。

2.3 免疫和內分泌調理 ①糖皮質激素:目前不再推薦常規應用糖皮質激素治療感染性休克。但經足夠的液體復蘇治療仍需升壓藥來維持血壓的感染性休克病人，推薦靜脈使用中小劑量糖皮質激素，可以給予每天200 mg氫化可的松治療。②強化血糖控制:對于重癥感染患者連續2次血糖監測大于180 mg/dL時，應當給予患者制定血糖控制流程，其目標血糖應控制在＜180 mg/dL。當患者在接受葡萄糖輸注和同步胰島素泵入治療時，應當每1～2小時監測一次血糖，當血糖值和胰島素泵入劑量穩定時，可以4小時監測一次。當患者出現低血糖的時候，應當及時調整胰島素治療方案［21］。③其他藥物:大規模臨床隨機對照研究表明，免疫球蛋白、活化蛋白C等藥物在臨床上并不能改善重癥感染及感染性休克患者的病死率，所以不推薦臨床使用免疫球蛋白和活化蛋白C常規應用于重癥感染和感染性休克患者的治療［26，27］。

2.4 器官支持治療 嚴重感染導致多器官功能損害，是其高病死率的重要原因。不僅要加強嚴重感染早期的處理，一旦合并器官功能衰竭，應注意衰竭器官的支持。

2.4.1 急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)與機械通氣對于重癥感染合并ARDS患者，應給予6 ml/kg潮氣量機械通氣，控制平臺壓≤30 cmH2O，而且對一些患者可以存在允許性高碳酸血癥［28，29］。對于重癥感染引起的ARDS，應給予高呼氣末正壓(PEEP)聯合肺復張以維持肺復張。對于氧合指數小于100的患者，可以給予俯臥位通氣以改善氧合［30，31］。從預防呼吸機相關性肺炎的角度，如果患者病情允許，建議患者床頭抬高30～45°。對于重癥感染引起的ARDS患者，在血流動力學穩定后，建議給予限制性液體管理策略，以改善氧合［27］。機械通氣期間應客觀評估患者病情，適時進行自主呼吸測試(SBT)和脫機試驗，做出合理的臨床決策，盡早脫機拔管，盡可能縮短機械通氣時間。

2.4.2 應激性潰瘍的預防 所有嚴重感染患者都應預防應激性潰瘍。有消化道出血風險的重癥感染和感染性休克患者應常規給予應激性潰瘍的預防治療，可以給予H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑。當患者存在應激性潰瘍時，質子泵抑制劑的治療效果要優于H2受體阻滯劑。

2.4.3 預防深靜脈血栓形成(DVT) 嚴重感染者DVT發生的危險性高，若無禁忌證，應使用小劑量肝素或低分子肝素預防DVT。有肝素使用禁忌證(血小板減少、重度凝血病、活動性出血、近期腦出血)的患者，推薦使用物理性的預防措施(彈力襪、間歇加壓裝置)。對于嚴重感染和有DVT史的高危患者，應聯合應用藥物和物理性預防措施。

2.4.4 鎮痛鎮靜與肌松 鎮痛鎮靜藥物能夠減輕應激反應，提高患者對ICU操作的耐受性。通常的鎮靜目標是Ramsay評分3～4分。鎮靜目標應在治療開始時就明確，并隨著病情狀態變化隨時評估。每天需間斷鎮靜，重新評估，有助于縮短機械通氣時間、氣管切開率和ICU住院時間，且減少鎮靜劑的用量，降低醫療費用。對于重癥感染而不合并ARDS的患者，目前不建議使用肌松藥，但如果患者必需給予肌松治療，應當間斷給予負荷量或持續靜脈輸注，同時使用四連刺激(train of four)監測肌松的效果。對于重癥感染導致的ARDS患者，肌松藥物使用的時間不超過48小時。

2.4.5 營養 在患者診斷重癥感染和感染性休克48小時內，應給予患者經口或經胃管給予營養，在患者能夠耐受的情況下，可給予低劑量的腸內營養治療(最高500 cal/d)，保持腸道的功能。在患者診斷重癥感染和感染性休克7天內，應給予患者靜脈使用葡萄糖及腸內營養，而并不是給予全腸外營養治療或腸外聯合腸內營養治療。

總之，對于重癥感染的早期診斷可以依賴于臨床醫師對患者的臨床表現、實驗室檢查以及一些生物標記物明確;針對嚴重感染和感染性休克的治療，積極的抗感染治療、早期目標性的血流動力學管理能夠取得較為明顯的療效。然而，如何將早期診斷重癥感染的策略結合有效的治療措施，形成嚴重感染治療的系統性診療方案，仍是當前特別值得考慮的方向。

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