由我國臨床試驗(yàn)用藥物管理存在的問題引發(fā)的思考

肖 妤，曾代文，嚴(yán)曉梁，陳 達(dá)，胡 綱

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，四川 成都 610072)

1747年，英國學(xué)者Lind進(jìn)行的一項(xiàng)有計(jì)劃的同期對照研究證實(shí)了橘子和檸檬治療壞血病的價(jià)值，開辟了現(xiàn)代臨床試驗(yàn)的先河。至今，臨床試驗(yàn)在全球范圍內(nèi)已有200多年的歷史。作為新藥上市前的最后一道關(guān)口，如何科學(xué)地評價(jià)藥物的療效和安全性，并證實(shí)和揭示試驗(yàn)用藥物的作用及不良反應(yīng)，都將作為藥品監(jiān)督管理部門新藥評審和批準(zhǔn)的重要依據(jù)。

試驗(yàn)用藥物作為整個(gè)試驗(yàn)的核心，對試驗(yàn)結(jié)果的可靠性起著至關(guān)重要的作用。為了規(guī)范臨床試驗(yàn)過程，確保科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，我國食品藥品監(jiān)督管理局在2003年發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》［1］，并在第十章第56～60條中對試驗(yàn)用藥品的管理做出了相關(guān)規(guī)定。

盡管國家有詳細(xì)而嚴(yán)格的規(guī)定，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、申辦方及監(jiān)督管理部門均認(rèn)真參照執(zhí)行，臨床試驗(yàn)用藥物管理上仍然存在著很多漏洞。筆者通過查閱文獻(xiàn)、調(diào)研，結(jié)合參與國內(nèi)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目注冊核查、機(jī)構(gòu)認(rèn)證及復(fù)核檢查的實(shí)際情況，將收集到的主要問題歸納如下，并引發(fā)對試驗(yàn)用藥物管理模式的思考。

1 試驗(yàn)用藥物涉及醫(yī)院、機(jī)構(gòu)及申辦方的管理問題

1.1 仍采用專業(yè)內(nèi)藥物管理員管理藥物的傳統(tǒng)模式 國內(nèi)醫(yī)院的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)除少數(shù)成立臨床試驗(yàn)專用藥房統(tǒng)一管理藥物外，大部分機(jī)構(gòu)仍采用專業(yè)內(nèi)藥物管理員管理藥物的傳統(tǒng)模式。專業(yè)內(nèi)藥物管理員一般由護(hù)理人員擔(dān)任，由于臨床工作存在著特殊流動(dòng)性，人員常常會(huì)隨著項(xiàng)目的更新及科室工作的交接而變動(dòng)，很少有專業(yè)是固定藥物管理員管理臨床試驗(yàn)用藥物。如果藥物管理人員相對不固定，需要反復(fù)投入大量的人力和時(shí)間在GCP的系統(tǒng)培訓(xùn)上，熟悉與試驗(yàn)用藥物相關(guān)的各種法規(guī)、管理制度、SOP及實(shí)際操作，大大增加了運(yùn)行管理的成本及資源浪費(fèi)。另外，專業(yè)內(nèi)不論是由護(hù)士或是醫(yī)生管理試驗(yàn)用藥物，即使參加了多個(gè)臨床試驗(yàn)擁有較為豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在藥物及藥品管理的學(xué)歷背景和專業(yè)性方面仍缺乏系統(tǒng)的知識。

1.2 申辦方向醫(yī)院遞送試驗(yàn)用藥物環(huán)節(jié)問題多 通常申辦方都會(huì)使用物流遞送試驗(yàn)用藥物至醫(yī)院，但是國內(nèi)物流公司資質(zhì)、服務(wù)質(zhì)量參差不齊，真正能做到專業(yè)運(yùn)送的公司并不多。大部分申辦方對物流公司的選擇上存在著隨意性，一方面在與物流公司交接藥物時(shí)缺乏必要的溝通，未對試驗(yàn)用藥物的運(yùn)送條件做出要求;另一方面，部分物流公司不夠?qū)I(yè)，運(yùn)送過程中不能嚴(yán)格執(zhí)行應(yīng)允申辦方要求的保存條件。最終，由于不按要求的溫濕度保存或冷藏藥物，快遞至醫(yī)院后隨意將藥物放置于收發(fā)室未及時(shí)聯(lián)系藥物管理員領(lǐng)取，導(dǎo)致試驗(yàn)用藥物的穩(wěn)定性和有效性在遞送過程中大大降低，甚至變質(zhì)，引發(fā)藥物安全性問題，影響臨床試驗(yàn)的進(jìn)展與質(zhì)量。因此，申辦方需要重視這些問題的發(fā)生，并多與機(jī)構(gòu)、藥物管理員交流，協(xié)調(diào)遞送環(huán)節(jié)的問題。

1.3 試驗(yàn)用藥物與藥檢報(bào)告的一致性存在問題

申辦方提供給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案的藥檢報(bào)告信息與醫(yī)院實(shí)際接收到的藥物批號不一致，可能存在著批號的更新未及時(shí)增補(bǔ)的情況，或者提供的是藥物I期臨床試驗(yàn)的藥檢報(bào)告書及準(zhǔn)備進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)用藥物［2］。

1.4 試驗(yàn)用藥物的包裝、標(biāo)簽缺乏規(guī)范性 國內(nèi)一些不夠規(guī)范的臨床試驗(yàn)用藥物包裝、標(biāo)簽不符合GCP的要求，例如:包裝和標(biāo)簽上未注明劑型、規(guī)格、批號、效期及數(shù)量，包裝盒上未注明“臨床試驗(yàn)用藥”字樣，特別是涉及到基礎(chǔ)用藥、補(bǔ)救藥物的試驗(yàn)，申辦方未使用臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)包裝而延用原包裝，造成受試者漏服、錯(cuò)服藥物。關(guān)于國際多中心臨床試驗(yàn)，雖然相對規(guī)范，仍不能忽視藥物的包裝問題，我們曾發(fā)現(xiàn)在一項(xiàng)糖尿病的國際多中心臨床試驗(yàn)中，藥物包裝上印有2個(gè)不同的有效期，而2個(gè)效期間相差了4個(gè)月的時(shí)間。這些問題都有待申辦方提高專業(yè)意識、研究者提升警惕性以解決。

1.5 試驗(yàn)用藥物補(bǔ)給不及時(shí)影響多 申辦方未及時(shí)回收并補(bǔ)給即將或已過期的試驗(yàn)用藥物，造成試驗(yàn)進(jìn)度受影響。部分申辦方為趕在效期前結(jié)束試驗(yàn)，要求將該中心未入組的病例轉(zhuǎn)入其他提前完成試驗(yàn)的中心，一方面造成研究者的不滿，一方面可能因某中心病例數(shù)過多導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)上中心效應(yīng)及偏倚。另外，部份提供補(bǔ)救藥物和基礎(chǔ)治療藥物的臨床試驗(yàn)，藥物已用完卻未及時(shí)補(bǔ)給，這些問題都會(huì)對試驗(yàn)結(jié)果造成影響。

1.6 試驗(yàn)用藥物的保存、發(fā)放、回收過程問題多 如:①缺少接收記錄。藥物管理員在接收申辦方遞送的試驗(yàn)用藥物時(shí)，未核對并登記劑型、規(guī)格、批號、效期、數(shù)量等。

②藥物分發(fā)不當(dāng)。未按隨機(jī)編號入組，入組日期與編號順序不符，未按藥物編號依入組時(shí)間順序發(fā)放藥物。有的中心將藥物分發(fā)給幾個(gè)研究者，由研究者發(fā)給各自入組的受試者［2］。③數(shù)據(jù)缺少審核。CRF表上填寫的藥物發(fā)放、回收數(shù)量與試驗(yàn)用藥物發(fā)放、回收登記表上數(shù)據(jù)不一致。④試驗(yàn)用藥物沒有嚴(yán)格按照方案要求儲(chǔ)存，沒有按時(shí)記錄溫、濕度。

⑤與臨床工作結(jié)合不夠嚴(yán)密。住院病人醫(yī)囑或病程記錄上，沒有體現(xiàn)試驗(yàn)用藥物的給藥情況或者記錄不完整［2］。⑥臨床試驗(yàn)知識匱乏導(dǎo)致的問題:試驗(yàn)用藥物回收數(shù)量遠(yuǎn)低于理論回收數(shù)量時(shí)，藥物管理員未及時(shí)向研究者、機(jī)構(gòu)、申辦方或倫理委員會(huì)報(bào)告依從性差及方案違背情況。

2 關(guān)于臨床試驗(yàn)用藥物管理模式的思考

2.1 建立以臨床試驗(yàn)用藥房為中心樞紐的全院臨床試驗(yàn)用藥物專人、專職、集中管理模式 在醫(yī)院設(shè)置臨床試驗(yàn)專用藥房，建立“臨床試驗(yàn)發(fā)藥窗口”，配備1～2名藥師專人、專職管理試驗(yàn)用藥物，從接收、保存、發(fā)放、回收、銷毀過程實(shí)現(xiàn)一體化管理。

2.2 由臨床試驗(yàn)用藥房的專職藥師嚴(yán)格控制試驗(yàn)用藥物的準(zhǔn)入 實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)告訴我們，將試驗(yàn)用藥物的準(zhǔn)入交由專業(yè)的藥師管理是最為安全、可靠的。藥師經(jīng)過長期、系統(tǒng)的藥品管理法規(guī)培訓(xùn)，擁有較強(qiáng)的藥品安全意識，在接收試驗(yàn)用藥物時(shí)會(huì)仔細(xì)的驗(yàn)收藥檢報(bào)告、包裝及標(biāo)簽是否符合國家法規(guī)的要求，嚴(yán)格的檢查藥物在遞交過程中是否按要求保存，對藥品的準(zhǔn)入控制有很強(qiáng)的安全意識。而專業(yè)內(nèi)的醫(yī)生或護(hù)理人員在管理藥物時(shí)，需要兼顧臨床工作無暇顧及細(xì)節(jié)，從工作性質(zhì)上來講并不是這項(xiàng)工作的最佳選擇。因此，筆者認(rèn)為試驗(yàn)用藥物在進(jìn)入醫(yī)院的環(huán)節(jié)，必須先經(jīng)過臨床試驗(yàn)用藥房藥師的審核，藥師能夠利用藥學(xué)專業(yè)知識，靈活應(yīng)對并解決文章前段提到的試驗(yàn)用藥物管理問題，包括試驗(yàn)用藥物與藥檢報(bào)告不一致、試驗(yàn)用藥物的包裝及標(biāo)簽缺乏規(guī)范性、試驗(yàn)用藥物補(bǔ)給不及時(shí)等。只有把好試驗(yàn)用藥物準(zhǔn)入的第一道關(guān)口，整個(gè)試驗(yàn)才能有序的進(jìn)行下去。

2.3 由臨床試驗(yàn)用藥房專職藥師負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥物的發(fā)放、回收、保存 這一過程的管理將是未來發(fā)展的趨勢。醫(yī)院的試驗(yàn)用藥物應(yīng)由臨床試驗(yàn)用藥房專職藥師保管，并通過窗口向受試者發(fā)放及回收。這種方式能實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)用藥物接收、發(fā)放、回收、溫濕度等各項(xiàng)記錄表格的集中管理;藥師會(huì)更加自律地定期盤點(diǎn)試驗(yàn)用藥物發(fā)放、剩余數(shù)量及有效期，及時(shí)通報(bào)3個(gè)月內(nèi)到期及過期未回收的試驗(yàn)用藥物，第一時(shí)間提示申辦方補(bǔ)給藥物;專人管理能夠有效地保證試驗(yàn)用藥物的隨機(jī)、有序發(fā)放;藥師會(huì)提示專業(yè)注意核對藥物發(fā)放、回收數(shù)量，確保數(shù)據(jù)的一致性;鑒于專業(yè)的敏感性，藥師會(huì)更加及時(shí)地向機(jī)構(gòu)反饋專業(yè)內(nèi)藥物使用中出現(xiàn)的問題，例如藥物實(shí)際回收數(shù)量與理論數(shù)量偏差大導(dǎo)致的依從性差、方案違背;最重要的，臨床試驗(yàn)用藥房藥師具有獨(dú)立性，能起到監(jiān)督專業(yè)研究者使用試驗(yàn)用藥物真實(shí)性的作用，預(yù)防、避免試驗(yàn)造假等行為。諸多優(yōu)勢顯示，由臨床試驗(yàn)用藥房集中管理的模式將是試驗(yàn)用藥物管理未來發(fā)展的趨勢所在。

2.4 醫(yī)院應(yīng)加大對臨床試驗(yàn)用藥房的投入 盡管各大臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對臨床試驗(yàn)用藥房集中管理試驗(yàn)用藥物的模式表示贊同，但由于種種限制，國內(nèi)設(shè)置獨(dú)立的臨床試驗(yàn)用藥房的醫(yī)院很少，真正實(shí)現(xiàn)所有臨床試驗(yàn)藥物均由臨床試驗(yàn)用藥房專人發(fā)放、回收的醫(yī)院更是少之又少，這些都與醫(yī)院對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)發(fā)展的認(rèn)識及投入力度息息相關(guān)。如果醫(yī)院能夠加大對臨床試驗(yàn)用藥房人力、物力的投入，配備臨床試驗(yàn)用藥房并開設(shè)“臨床試驗(yàn)發(fā)藥窗口”，增加試驗(yàn)用藥物保存所需的低溫冷藏設(shè)備，藥房內(nèi)配備至少2名固定、專職的藥師輪換管理試驗(yàn)用藥物，實(shí)現(xiàn)所有臨床試驗(yàn)用藥物均通過臨床試驗(yàn)用藥房接收、發(fā)放、回收、銷毀，必將對整個(gè)臨床試驗(yàn)的規(guī)范化管理進(jìn)程發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

2.5 臨床試驗(yàn)用藥房需要監(jiān)督、管理和培訓(xùn) 臨床試驗(yàn)用藥房集中管理試驗(yàn)用藥物的模式能夠起到監(jiān)督專業(yè)內(nèi)藥物使用的作用，但是誰又來監(jiān)督臨床試驗(yàn)用藥房的工作呢?臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的管理人員應(yīng)該承擔(dān)這項(xiàng)任務(wù)。機(jī)構(gòu)可將不同形式的質(zhì)量控制融入臨床試驗(yàn)用藥房的管理中，不論是藥房質(zhì)控自查還是機(jī)構(gòu)質(zhì)控檢查，機(jī)構(gòu)管理人員應(yīng)多與藥物管理員討論、分析實(shí)際運(yùn)行中存在的問題，不斷更新試驗(yàn)用藥物的管理制度及SOP、優(yōu)化試驗(yàn)用藥物的記錄表格。此外，臨床試驗(yàn)用藥房藥師的培訓(xùn)也是不可忽視的，只有不斷的學(xué)習(xí)、多思考，才能建設(shè)更高的平臺。臨床試驗(yàn)用藥房的藥師應(yīng)參加所管理試驗(yàn)用藥物的項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)，熟悉藥物的種類、劑型、劑量、包裝、保存條件、回收及銷毀的注意事項(xiàng)，了解試驗(yàn)用藥物的性質(zhì)及可預(yù)見的不良反應(yīng)、毒副反應(yīng)。有特殊操作如IVRS系統(tǒng)發(fā)藥或?qū)λ幬镉刑厥獗４嬉蟮呐R床試驗(yàn)，應(yīng)主動(dòng)、積極地參加專題培訓(xùn)。

2.6 臨床試驗(yàn)用藥房集中管理試驗(yàn)用藥物的模式優(yōu)勢突出，但非完全適用于所有臨床試驗(yàn) 多年來，我院一直采取著由臨床試驗(yàn)用藥房藥師或?qū)I(yè)內(nèi)藥物管理員發(fā)放、回收試驗(yàn)藥物的雙重管理模式，并慢慢摸索、總結(jié)著其中的利弊。盡管我們非常認(rèn)同藥房發(fā)藥的模式，某些隨訪頻率太高、周期冗長、病例數(shù)龐大、操作過于繁瑣(例如IVRS系統(tǒng)發(fā)藥)或者需要特殊溫度保存的臨床試驗(yàn)，建議可由專業(yè)內(nèi)藥物管理員從臨床試驗(yàn)用藥房一次性領(lǐng)取藥物并負(fù)責(zé)管理。這樣的操作，可大大緩解臨床試驗(yàn)用藥房巨大的工作量，避免低效率、重復(fù)操作，縮短受試者領(lǐng)藥、用藥時(shí)間，保證合理用藥。因此，臨床試驗(yàn)用藥房的管理模式不能死板的套用，應(yīng)靈活、機(jī)智地根據(jù)每個(gè)項(xiàng)目的情況具體分析，使用最優(yōu)化的管理方式。

3 結(jié)語

真正實(shí)現(xiàn)以臨床試驗(yàn)用藥房專人、專職、集中管理為主體的試驗(yàn)用藥物管理模式，是一項(xiàng)需要長期努力、多方協(xié)調(diào)才可能達(dá)成的目標(biāo)。這個(gè)模式的運(yùn)行，必將帶動(dòng)臨床試驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范化管理的進(jìn)程，縮小我國臨床試驗(yàn)與國外臨床試驗(yàn)的差距，開辟一條適合我國國情、特色的管理方式。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］.2003.

［2］崔嵐，呂琳，戴志凌.藥物臨床試驗(yàn)過程中試驗(yàn)用藥品管理的若干問題［J］.中國藥房2010 ，21(9):820.