卵巢癌化療藥物作用影響因素及相關問題探討

李軍麗，王蓓蓓，孫維娜

近年卵巢癌的發(fā)病率不斷上升，已成為婦科三大惡性腫瘤之一。由于卵巢癌發(fā)病隱匿和缺乏有效的早期檢測手段而難以早期發(fā)現(xiàn)，診斷時多數(shù)已屆晚期。盡管臨床積極采取手術與化療、放療、免疫等相結合的綜合治療，但5年生存率依然較低［1］?；熥鳛橐环N全身治療手段，在減少術后復發(fā)轉移、提高生活質(zhì)量、延長生存時間等方面，發(fā)揮著非常重要的作用。為提高患者的生命質(zhì)量，其化療的規(guī)范化、個體化已成為臨床關注和探索的焦點。本文通過臨床工作實踐，就卵巢癌化療中影響藥物作用因素及其相關問題進行探討。

1 卵巢癌化療中影響藥物作用的因素

1.1 給藥時機 細胞動力學的研究資料和臨床研究均表明，卵巢癌腫瘤細胞減滅術后化療應盡早進行，以消滅殘留癌灶及在體內(nèi)的G0期細胞和潛在的微小轉移灶或種植癌細胞。起始時間一般認為在術后2～6 周為宜。圍手術期化療時間一般多在術后3 d。腫瘤細胞與正常細胞具有不同的生物鐘，根據(jù)時辰藥理學進行化療具有特定的時間敏感性。一般認為上午10 時進行化療，對腫瘤細胞的殺傷力最強，對正常細胞損傷最低。

1.2 給藥劑量 臨床涉及的劑量強度不僅是單劑量的提高，還包括縮短治療間歇期的劑量密度，臨床希冀的劑量強度是既提高劑量水平又縮短間歇期。不同的給藥劑量產(chǎn)生的藥物作用和藥物效應亦有所不同［2］，抗腫瘤藥物的給藥劑量在臨床化療中尤其重要。具有量效關系的藥物通常以足劑量給予，因劑量減少或延長間歇周期會降低劑量強度。鉑類是卵巢癌基礎化療的一線藥物，對腫瘤細胞作用的特點是劑量依賴性;紫杉醇的抑癌機制存在濃度依賴性。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南(2008)推薦方案中卡鉑(AUC)5.0～7.5、紫杉醇135 mg/m2(24h)或175 mg/m2(3 h)，療程間隔21 d。國內(nèi)卡鉑聯(lián)合紫杉醇推薦劑量為卡鉑AUC 4～6，紫杉醇135～175 mg/m2(3h)，間隔21 d［3］。首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院的臨床研究表明，年齡、卡鉑劑量、療程數(shù)是影響卵巢癌卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案化療患者骨髓抑制的獨立危險因素?？ㄣK劑量選擇AUC(4～6 與6～7)，紫杉醇劑量選擇135～＜150 mg/m2與150～175mg/m2，療效沒有區(qū)別，低劑量組明顯減少骨髓抑制特別是重度骨髓抑制的發(fā)生［4］?？ㄣK劑量選擇AUC 給藥，在提高療效和降低副反應方面優(yōu)于按體表面積計算的方法［5］，因此，AUC 法得到了眾多學者的支持。劑量強度的概念已受到臨床的普遍重視，化療中無論是減少藥物劑量或者加大間歇期均降低劑量強度。但是由于化療藥物的毒副作用，臨床常通過減少藥物劑量或延長治療間歇期來減輕毒性反應，這種劑量調(diào)整往往成為化療失敗及降低術后輔助化療效果的重要原因。

1.3 給藥周期 術后輔以足夠療程的化療是卵巢癌長期生存的重要因素，臨床達到完全緩解須進行多個療程的反復化療，以達到完全殺滅腫瘤或使腫瘤細胞數(shù)降至106以下，再通過機體的免疫機制消滅殘留的少數(shù)腫瘤細胞。充分足量的化療是必需的，但無限制化療，患者又無法耐受。一般認為足量靜脈給藥4～6 個療程足以殺滅敏感癌細胞，即使是強有力聯(lián)合化療也不可能殺滅全部的癌細胞，尤其對耐藥的癌細胞即使延長數(shù)個周期也很難奏效，且毒副作用逐漸增加。因此，一般不主張無限期延長化療時間。否則，過度治療有百害而無一利。

1.4 聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥目的是為提高抗腫瘤效應，化療藥物的遴選應本著聯(lián)用藥物的作用機制不同，相互間無交叉耐藥性和不疊加毒性的原則，CP 方案源于早期標準選擇方案(CHAP)優(yōu)化而來，由環(huán)磷酰胺+六甲嘧啶+阿霉素+順鉑組合，為美國M·D·Anderson 醫(yī)院常用方案，因六甲嘧啶的骨髓抑制和神經(jīng)毒性大而被臨床剔除為三藥聯(lián)用的CAP 方案，最終因多柔比星的心臟毒性簡化成CP 方案，近期療效顯著，遠期療效欠佳;FPM 方案對復發(fā)者姑息治療的療效和5年生存率高于CP 方案;通過臨床比較多數(shù)認為紫杉醇聯(lián)合鉑類TP/TCBP 方案，順鉑治療失敗的患者加紫杉醇后無論是有效率、臨床完全緩解率，還是生存期均優(yōu)于CP 方案，卡鉑具有與順鉑療效相同、副反應減少，患者易耐受和不需水化等優(yōu)點［2］，臨床愈來愈傾向于TCBP 方案。新近投入臨床用作聯(lián)合用藥的脂質(zhì)體阿霉素、依立替康、吉西他濱、拓樸替康、多西他賽等二線藥物用于治療卵巢癌的療效還有待于更多的臨床研究觀察。

2 卵巢癌化療的規(guī)范化、個體化

2.1 卵巢癌常用化療方案 CP(環(huán)磷酰胺+順鉑)方案;PAC

(順鉑+表柔比星+環(huán)磷酰胺);FPM(氟尿嘧啶+順鉑+絲裂霉素);TP/TCBP(紫杉醇+ 順鉑/卡鉑)。多項研究認為TP方案優(yōu)于CP 方案，臨床完全緩解率、中位無進展生存時間和總體生存時間均有所延長。目前在臨床應用較為普遍的鉑類為順鉑、卡鉑、奈達鉑、樂鉑和奧沙利鉑;紫杉醇類藥物主要包括紫杉醇和多西他賽(多西紫杉醇)，對于未曾使用過紫杉醇者可推薦使用紫杉醇［6］。鉑類和紫杉醇為基礎的聯(lián)合化療已成為當前臨床化療的標準方案。

2.2 卵巢癌化療的規(guī)范化 在滿意腫瘤細胞減滅術的基礎上規(guī)范、足療程的化療是卵巢癌的治療原則，選擇化療藥物制定合理的化療方案在綜合治療中的地位舉足輕重?；熡盟帒η髥嗡幱行В?lián)用時每種藥物的作用機制應有所不同，毒性不能互相疊加，并能起到協(xié)同或增效作用，獲得完全緩解后，必須繼續(xù)鞏固強化化療，以達到根治目的。

2.3 卵巢癌化療的個體化 患者的預后在很大程度上取決其對化療的反應，化療藥物的毒副作用所致的臨床反應，機體的耐受性各有不同。以往臨床在確定用藥劑量時多以體表面積計算，這一計算方法就沒有考慮到腎小球濾過功能這一個體因素，結果致使不同年齡的患者，只要體表面積相同用藥劑量亦相同。為此卡鉑劑量選擇以血漿濃度-時間曲線面積(AUC)給藥，體現(xiàn)了個體因素。化療不僅要延長患者的生存時間，還要注重改善其生活質(zhì)量。臨床應給予患者足夠關注，根據(jù)患者的個體耐受情況，本著安全有效的原則慎重選擇優(yōu)化方案。

3 對相關問題的探討

化療是挽救腫瘤患者生命的重要治療手段，在腫瘤化療中，由于大量細胞毒性藥物的使用，其治療方案的改進和新藥的不斷投入，對卵巢癌患者生命質(zhì)量的改善起到積極作用，同時亦存在一些治療風險。我們在化療臨床工作中，通常會考慮患者的年齡、體質(zhì)、臟器功能、腫瘤分期等諸多因素，來判斷化療的風險/受益比，恰當?shù)剡x擇化療藥物，優(yōu)化化療方案，并注意利用好影響藥物作用的因素，努力做到既符合規(guī)范化，又符合個體化的要求。近年來，為提高化療藥物的療效，臨床在不斷改善化療方案或?qū)で笮碌妮o助治療藥物的同時，在治療策略上也有一些創(chuàng)新。目前一些具有非細胞毒性藥物、靶向性藥物、抗腫瘤血管生成的藥物、單克隆抗體、基因治療等，不斷被引入臨床，但迄今尚無大樣本前瞻隨機對照研究來明確結論。因此，建議臨床在選擇應用時應謹慎決策。醫(yī)師在診療過程中應排除干擾，集中精力，細心謹慎，開具醫(yī)囑、處方后常規(guī)自查一遍，確認無誤后交付執(zhí)行，不要依賴藥師或護士把關。避免因醫(yī)囑缺陷而導致治療差錯事故的發(fā)生，確保醫(yī)療行為的安全有效。藥師在推進合理用藥與安全用藥中起著重要作用，負責審核處方的藥師，應根據(jù)醫(yī)師處方認真核對后方可調(diào)劑。因此，藥師亦應熟知多種化療方案及其藥物的單藥最大限量、24 h 最大限量、每個療程最大限量，甚至掌握患者總的用藥最大限量，發(fā)現(xiàn)醫(yī)師超限量給藥或未按規(guī)定給藥，應及時與處方醫(yī)師取得聯(lián)系，查明原因并加以確認后予以調(diào)劑，保證化療藥物在適當?shù)臅r間，通過恰當?shù)慕o藥途徑，以正確的劑量、合適的療程，取得合理地使用，達到延長腫瘤患者的生存期和/或改善生存質(zhì)量之目的。

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