Sox2參與惡性腫瘤生物學行為調控的研究進展

許森林 綜述；余時滄，卞修武審校

（第三軍醫大學第一附屬醫院病理科，重慶400038）

Sox（sry－related high－mobility－group box－containing）基 因家族最早由Gubbay等[1]在Y染色體缺失的小鼠內發現。該基因家族分布廣泛，迄今為止，在果蠅、鳥類、魚類、爬行類、哺乳類以及人類等生物物種體內已發現有超過30種該家族的基因或基因片段存在。主要編碼一組進化上高度保守、結構上與SRY／sry（哺乳動物性別決定基因）相關的核轉錄因子。根據其染色體組成和基因序列的相似性可以分為10個亞群，主要包括A、B、C、D、E、F、G、H、I、J等。所編碼的蛋白參與了早期胚胎形成與發育、神經發育、性別決定、細胞命運決定乃至腫瘤發生等重要的生物學過程[2－5]。研究中發現，Sox基因家族成員之一的Sox2基因對維持胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESCs）的全能性發揮了關鍵作用。結果顯示，Sox2協同NANOG、OCT3／4（Octamer－binding transcription factor－3／4）在維持胚胎干細胞自我更新中發揮重要的作用。同時聯合KLF4、C－myc等基因在誘導成纖維細胞向多能干細胞轉化過程中也扮演了主要的角色[6－8]。Sox2基因的突變和表達異常與腫瘤的發生、發展、衍進以及其他惡性生物學行為息息相關。因此，本文綜述了近年來Sox2基因在生物發育以及在腫瘤發生、發展、侵襲、衍進等生物學行為方面發揮關鍵作用的研究進展，以期為以后該領域的研究提供重要的參考依據。

1 Sox2基因與生物發育

早期在對小鼠胚胎發育的研究中發現，Sox2參與了早期胚胎的發生，同時，Sox2的缺失會影響受精卵的著床，最后導致胚胎的死亡[9]。Wegner[10]在對小鼠、爪蟾、雞胚發育研究中發現，Sox2在早期神經管和神經板中廣泛表達，它可以促進神經細胞的分化，在成熟的神經組織中常常不表達，因此，其可以作為神經干細胞的重要標記基因。有研究發現，Sox2同Sox1、Sox3以及轉錄因子Pax6蛋白協同作用，對晶狀體發育過程的調控發揮重要的生物學功能[11－12]。除此之外，Sox2在維持食管發育、促進肺支氣管基底細胞分化等過程中也發揮了重要作用。在對人腦神經干細胞標記物的研究中發現，通過腺病毒攜帶增強型綠色熒光蛋白（enhanced green fluorescence protein，EGFP）轉染Sox2增強子以后，Sox2高表達的腦神經上皮細胞可以更好地維持細胞的有絲分裂能力，并且能在體外長期傳代，而Sox2低表達的神經上皮細胞卻沒有上述功能。這主要是因為Sox2的持續高表達可以更好地維持染色體端粒酶的活性和穩定性。在該研究中還發現，Sox2的高表達可以激活如Wnt、NOTCH等信號通路。這些對維持神經上皮細胞的干性和自我更新能力都發揮了重要的生物學作用[13]。同時，另一研究小組發現，表皮生長因子受體（epidermal growth factor re－ceptor，EGFR）介導的信號通路可以促進Sox2的表達，并且Sox2可以進一步上調EGFR的表達，這樣就可以形成一種正反饋通路。該通路對調控神經前體細胞的自我更新也是至關重要的[14]。當然，Sox2基因的突變或者缺失同樣與某些疾病相關聯，例如，該基因的突變可以導致MCOPS3（microphtalmia syndrome 3）綜合征的發生[15]。

2 Sox2與腫瘤

Sox基因家族中的Sox3基因的突變和異常表達將導致雞胚纖維母細胞的癌變。這是較早發現Sox基因有致癌作用的研究。隨著對該基因家族生物學功能的深入研究。人們發現，作為Sox基因家族B亞群的Sox2基因在多種腫瘤的發生、衍進以及惡性轉化等生物學行為中發揮了關鍵作用。

2.1 Sox2與腫瘤的增殖分化相關 （1）在對惡性膠質瘤的研究中發現，惡性膠質瘤作為發生在人腦組織中惡性程度較高、預后極差的腦腫瘤，其主要原因是部分膠質瘤細胞高表達一些神經干細胞相關基因，比如核轉錄因子Sox2，該基因在惡性膠質瘤普遍高表達，其陽性表達率為6%～66%，而在正常腦組織中低表達，Sox2的表達下調或沉默能顯著降低膠質瘤細胞的增殖和成瘤能力[16－17]。在對食道鱗狀細胞癌和肺鱗狀細胞癌的研究中發現，染色體3q26.33位置存在顯著的基因組擴增，該位段主要包括轉錄因子Sox2，它驅動了食道和肺鱗狀細胞癌的形成，在維持鱗狀上皮多潛能性以及肺支氣管上皮向鱗狀上皮化生過程中起了重要作用。并且通過RNAi實驗研究發現，Sox2對食道和肺上皮細胞的增殖和懸浮生長培養至關重要，主要是由于Sox2可以協同成纖維細胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）發揮作用，共同維持肺上皮細胞的永生化[18]。同時也有研究發現，肺低分化的鱗狀細胞癌高表達Sox2，它能使體外裸鼠移植瘤的組織學類型向基底細胞樣鱗癌轉化。Sox2的高表達，導致肺支氣管上皮失去了分化能力，促進了腫瘤的形成，其高表達同樣使得晚期低分化的肺鱗狀細胞癌失去了分化的能力，維持干樣細胞的表型，表現出高度惡性的生物學特性[19]。不僅如此，Sox2在部分肺腺癌中也呈高表達，在小鼠發育過程中和成年以后能高表達Sox2的動物模型中發現，這些小鼠的支氣管上皮會異常增生，并有50%會形成腫瘤。所形成的腫瘤中，雖有部分會表現為腺癌的組織學形態，但均會表達鱗狀細胞癌的標記物P63，這說明Sox2參與誘導了細胞表型的轉分化[20]。（2）Sox2參與腫瘤發生過程中所扮演的角色也有不同的研究結果。有研究發現，Sox2基因通過協同β－catenin作用，可以共同上調細胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）的表達，激活細胞周期向G1／S期的轉變，促進腫瘤細胞的增殖，進而促進腫瘤的形成[21]。但在對胃癌的發生研究也中發現，miRNA－126可以直接靶向Sox2基因，抑制Sox2的表達，從而促進腫瘤的形成[22]。

2.2 Sox2與腫瘤的侵襲、轉移 Matsuoka等[23]研究發現，Sox2、Oct3／4、Nanog作為3個重要的干細胞相關核轉錄因子，它們的表達與胃癌的侵襲轉移存在不同的相關性。Sox2主要位于胃癌細胞的侵襲前沿區域。它的表達與胃癌的侵襲轉移及淋巴管浸潤密切關聯，并且與患者的預后也呈正相關。Oct3／4的表達卻與Sox2正好相反。而Nanog則與之無相關性。在對胰腺癌的研究中也發現，Sox2的表達和腫瘤細胞的侵襲轉移密切相關[24]。近年來，有研究發現，腫瘤干細胞在腫瘤的侵襲轉移中發揮了關鍵作用。有研究表明，在免疫缺陷小鼠顱內接種惡性膠質母細胞瘤以后，向外周腦組織侵襲生長的膠質瘤細胞較在原位移植瘤部位的腫瘤細胞更高表達腫瘤干細胞的標記物nestin等。這群侵襲性的腫瘤細胞伴隨有AKt通路的激活，增強了腫瘤細胞的干性、侵襲性以及高成瘤能力等生物學行為[25]。同時，對人腦惡性膠質瘤U87MG細胞系的研究中也發現，采用免疫缺陷小鼠顱內原位移植瘤模型，獲得高侵襲性膠質瘤細胞亞群（U87R4）和低侵襲性膠質瘤細胞亞群（U87L4），這兩種膠質瘤細胞亞群所形成的移植瘤中，U87R4更具有間質樣的表型，而U87L4則更具有上皮樣的表型。在U87R4這一群膠質瘤細胞中更高表達干細胞相關標記物CD44、Frizzled、nestin等，但低表達CD133。并且發現，Frizzled可以激活Wnt信號通路，更容易促進膠質瘤干細胞球的形成，同時也可以激活Snail1，促進膠質瘤細胞向間質表型的轉化，從而在調控膠質瘤侵襲生長中發揮重要作用，這可能是惡性膠質瘤術后復發和患者預后差的主要原因。

綜上所述，Sox2作為重要的干細胞核轉錄因子之一，在維持干細胞的自我更新、多向分化等生物學行為方面發揮了重要的功能。同時，在調節腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲轉移、預后等諸多方面均扮演了重要的角色。這些研究結果，對闡明腫瘤的發生、衍進、預后判斷以及提高腫瘤綜合治療效果將發揮重要的科學意義。

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