肝癌放射治療進(jìn)展

楊華，鄭勤

(1．東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009;2．南京市第二醫(yī)院，江蘇南京 210003)

肝細(xì)胞癌是世界第6大常見(jiàn)癌癥，為一種潛在性疾病。在歐洲、日本和北美，丙型肝炎病毒感染是最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，而乙肝病毒感染在亞洲和非洲普遍;除了病毒感染外，肝癌的危險(xiǎn)因素還包括遺傳性血色病、遲發(fā)性皮膚卟啉癥、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、威爾遜疾病、自身免疫性肝炎、肝硬化和原發(fā)性膽汁淤積，酗酒以及病人接觸黃曲霉毒素同樣也會(huì)增加發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)切除一直被認(rèn)為是治療肝癌的首選方法，但只有10%～30%的患者具有外科手術(shù)的指征，手術(shù)后5年生存率為31%～56%。肝癌輔助治療越來(lái)越受到重視，近年肝癌放射治療也取得了一些進(jìn)展。

1 外照射治療

正常肝臟對(duì)放射較敏感，其放射敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎臟。研究表明，全肝照射＞40 Gy時(shí)，可引起75%的患者出現(xiàn)肝功能不全。肝癌的放射敏感性與低分化鱗癌相似，放射根治劑量為60 Gy，由于肝臟不能耐受較高劑量，而小劑量對(duì)肝癌的治療效果有限，常規(guī)放療療效有限。Mohiuddin等［1］報(bào)道采用放療治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，如果提高肝局部放射劑量，可延長(zhǎng)中位生存期。由此可見(jiàn)，肝癌的放射治療需要提高腫瘤局部的放射劑量，而減少周?chē)＝M織的受量。

2 三維適形放射治療(three-dimensional conformal radiation，3DCRT)

1987年密歇根大學(xué)的調(diào)查人員開(kāi)始研究可行的方法，以提供高局部劑量，產(chǎn)生較高的腫瘤控制率，而不增加肝損傷。肝臟外照射治療可引起一種叫輻射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為無(wú)黃疸肝腫大、腹水、肝酶升高，主要發(fā)生在放射治療的2周～4個(gè)月。在嚴(yán)重的情況下，這種綜合征可以導(dǎo)致患者肝功能衰竭而死亡。組織病理學(xué)顯示，RILD的特點(diǎn)是不損害較大的靜脈，僅引起明顯的小葉中央?yún)^(qū)靜脈淤血的靜脈閉塞性疾病。

治療計(jì)劃的計(jì)算機(jī)化和三維適形治療技術(shù)的提高，可在腫瘤組織內(nèi)形成高劑量區(qū)，并保證周?chē)＝M織的安全。Dawson等［2］通過(guò)對(duì)180例病例分析發(fā)現(xiàn)，放射治療的并發(fā)癥發(fā)生率主要與照射體積和照射劑量相關(guān)，尤其是與靶區(qū)周?chē)８谓M織接受閾限以上劑量的體積和劑量密切相關(guān)。全肝照射時(shí)5%肝組織發(fā)生RILD的劑量為31 Gy，2/3肝為47 Gy，1/3肝為90 Gy。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，2 Gy·次－1治療轉(zhuǎn)移性肝癌，總劑量28 Gy組較總劑量32 Gy組原發(fā)性肝癌的耐受性低。密歇根大學(xué)采用氟尿嘧啶作為放射增敏劑聯(lián)合最高達(dá)90 Gy的放療劑量，每天2次，每次2 Gy治療15例原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌患者。結(jié)果顯示，緩解率為56%，中位生存期為15.2個(gè)月，1年生存率為57%，5 年生存率為 11%［3］。Mornex 等［4］報(bào)道，對(duì)27例Child-Pugh分級(jí)為A/B，癌結(jié)節(jié)的直徑≤5 cm或2個(gè)結(jié)節(jié)≤3 cm的患者采用2 Gy·次－1、共66 Gy治療。所有患者均有肝硬化，16例患者Child-Pugh分級(jí)為A，11例Child-Pugh分級(jí)為B;患者肝硬化的病因包括酒精(n=9)、C型肝炎(n=9)、B型肝炎(n=3)、血色病(n=2)、自身免疫性疾病(n=1)和原因不明的肝臟疾病(n=3)。在第1個(gè)月和第3個(gè)月行動(dòng)脈期增強(qiáng)CT，評(píng)價(jià)治療效果。結(jié)果顯示:80%完全緩解，12%部分緩解，8%病情穩(wěn)定;Ⅳ級(jí)以上毒性反應(yīng)為22%，僅存在于Child-Pugh分級(jí)為B的患者中，中位隨訪時(shí)間為(29±9)個(gè)月，22%在照射區(qū)域內(nèi)復(fù)發(fā)，41%為照射區(qū)域外復(fù)發(fā)。Cheng等［5］針對(duì)肝癌患者接受分割RT后轉(zhuǎn)移頻率增加的分子機(jī)制進(jìn)行了探索，對(duì)3個(gè)肝癌細(xì)胞株和正常肝細(xì)胞株采用不同劑量照射，采用Boyden小室模型檢測(cè)放射對(duì)細(xì)胞侵襲能力的影響。結(jié)果表明，亞致死劑量的輻射可通過(guò)PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加對(duì)表達(dá)MMP-9肝癌細(xì)胞的侵襲。這項(xiàng)工作提示肝癌的放射治療須抑制不必要的轉(zhuǎn)移信號(hào)。

目前與體外照射治療(external beam radiotherapy，EBRT)聯(lián)合的抗血管生成藥物有限，索拉非尼顯示良好的治療效果。索拉非尼是一種口服有效的多激酶抑制劑，已被證明對(duì)于不能行根治性治療的中晚期肝癌患者能夠延長(zhǎng)總生存期和延緩疾病進(jìn)展。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3(VEGFR-3)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3［6］。最近一項(xiàng)亞洲的研究報(bào)告顯示，采用索拉非尼栓塞治療，患者的AFP水平下降，但出現(xiàn)Ⅲ級(jí)皮膚反應(yīng)［7］;減少索拉非尼的劑量，可改善皮膚的反應(yīng)。然而，減少劑量，將導(dǎo)致門(mén)靜脈血栓形成以及AFP水平的提高。利用EBRT聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)同步索拉非尼，可最大限度地提高腫瘤區(qū)藥物劑量，并減少周?chē)＝M織的劑量。這個(gè)結(jié)果將促進(jìn)新型藥物聯(lián)合EBRT治療肝癌的探索。除靶向藥物外，免疫治療也被研究與EBRT結(jié)合治療肝癌。Chi-Hsien cheng等［8］Ⅰ期研究中采用不適合外科手術(shù)或化學(xué)栓塞的晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的患者作為研究對(duì)象。在對(duì)14例患者的研究中，采用單次8 Gy適形放射治療，隨后瘤內(nèi)注射未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞。治療的耐受性良好，3例AFP水平跌幅超過(guò)50%，2例部分緩解，8例甲胎蛋白特異性免疫改善。這些數(shù)據(jù)表明，瘤內(nèi)注射DC細(xì)胞，不僅可安全地與EBRT結(jié)合，而且還可以誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫。

33 DRT結(jié)合TACE

由于肝臟局部放射治療后復(fù)發(fā)主要出現(xiàn)在高劑量放射區(qū)外，有必要將放射與其他療法，如栓塞治療相結(jié)合。3種EBRT與TACE的結(jié)合方式已在亞洲的研究中被證明是可行且能耐受的。一種方式采用放射治療輔助TACE治療門(mén)靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)和下腔靜脈癌栓(inferior vena cava tumor thrombus，IVCTT)，這種做法的理由是TACE治療癌栓的效果較差，RT使TACE更有效。因此，PVTT或IVCTT的肝癌患者可能會(huì)受益于 EBRT。Zeng等［9-10］報(bào)道136例癌栓患者接受EBRT治療后，中位生存期為9.7個(gè)月，門(mén)靜脈癌栓患者的1、2、3年生存率為31.8%、17.5%和8.8%，下腔靜脈癌栓的患者為66.3%、21.1%和15.8%，門(mén)靜脈+下腔靜脈癌栓的患者為25%、8.3%和0%。

第二種方式RT主要用于治療TACE后殘留的病灶。采取這種治療方式的主要原因在于:放射治療區(qū)域外圍的腫瘤細(xì)胞仍然可能通過(guò)側(cè)支循環(huán)的血液供應(yīng)或栓塞動(dòng)脈再通而保持活力，化療藥物也許可以作為栓塞治療的增敏劑。Séong等［11］報(bào)道采用栓塞治療及EBRT治療30例不能手術(shù)切除的肝癌患者，首先行TACE，7～10 d后局部放射治療，共計(jì)44 Gy，每次1.8 Gy。4～6周后CT掃描評(píng)估治療情況，每隔1～3個(gè)月復(fù)查1次。結(jié)果顯示反應(yīng)率為63.3%，中位生存期為17個(gè)月，無(wú)治療相關(guān)死亡。

第三種治療方式，采用TACE或者RT與其他方式結(jié)合治療腫瘤，包括先TACE隨后RT，TACE治療間隙行 RT，重復(fù) TACE直到產(chǎn)生最佳治療效果。Liu等［12］報(bào)道44例不能手術(shù)切除的肝癌患者，接受中位劑量為50.4 Gy的放射治療。客觀反應(yīng)率為61.4%，1、2、3年生存率分別為60.5%、40.3%和32.0%，中位生存時(shí)間為15.2個(gè)月。

4 先進(jìn)的放射技術(shù)

現(xiàn)代放射治療比以往都精確。4DCT掃描通過(guò)固定支架設(shè)定病人位置以及評(píng)估由于呼吸引起的腫瘤移動(dòng)，基準(zhǔn)點(diǎn)標(biāo)志物可經(jīng)皮穿刺植入肝臟指導(dǎo)治療［13］。肝癌在三相CT掃描的動(dòng)脈期具有最好的顯像效果。隨著圖像引導(dǎo)放射治療(image-guided radiation therapy，IGRT)技術(shù)的發(fā)展，IGRT可在患者治療前、中利用各種先進(jìn)的影像設(shè)備對(duì)腫瘤以及危機(jī)器官進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，并根據(jù)器官位置和形狀變化調(diào)整治療條件以使腫瘤完全在計(jì)算放療系統(tǒng)所設(shè)計(jì)的劑量范圍內(nèi)，限制肝臟移動(dòng)。首先，一是腹部的壓縮，即用一個(gè)機(jī)械皮帶設(shè)備，物理法限制肝臟的偏移。二是呼吸門(mén)控，機(jī)器在指定的呼吸循環(huán)階段顯示“運(yùn)行”的選項(xiàng)。三是各種呼吸控制技術(shù)，如保持主動(dòng)呼吸控制。在這些技術(shù)中，病人的呼吸監(jiān)測(cè)設(shè)備可通過(guò)限制空氣進(jìn)入保持病人的呼吸。當(dāng)病人的呼吸在呼吸周期所需的相位時(shí)，治療機(jī)開(kāi)啟。

立體定向放療為3D-CRT的特殊類(lèi)型，分為單次分割照射的立體定向放射外科(SRS)、多次分割照射的立體定向放射治療(SRT)，其三維適形的實(shí)現(xiàn)是利用立體定向技術(shù)對(duì)靶區(qū)精確定位，按照三維治療計(jì)劃制定射野的數(shù)目、角度，通過(guò)多個(gè)非共面的弧形照射野對(duì)腫瘤進(jìn)行聚焦照射，使高劑量分布符合PTV的劑量分布要求，而腫瘤邊緣區(qū)劑量呈梯度銳減。Tse等［14］報(bào)道，多倫多公主醫(yī)院采用立體定向治療技術(shù)治療31例不適合標(biāo)準(zhǔn)治療的肝癌患者，結(jié)果顯示無(wú)RILD的發(fā)生，中位生存時(shí)間為11.7個(gè)月。Henderson等［15］報(bào)道印第安納大學(xué)的劑量遞增研究的初步數(shù)據(jù)，2例患者出現(xiàn)RILT，均是Child-Pugh B級(jí)肝硬化。O'Connor等［16］報(bào)道貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究數(shù)據(jù)，表明SBRT可能為移植創(chuàng)造條件。在這項(xiàng)研究中，腫瘤的中位大小為3.2 cm，中位劑量48 Gy分3次照射。SBRT及移植后，病理檢查提示2例患者沒(méi)有腫瘤活動(dòng)，3例患者腫瘤體積變小，1例腫瘤變大。Takeda等［17］報(bào)道采用SBRT治療16例Child-Pugh A/B的肝癌患者。14例患者接受TACE治療前行SBRT。TACE和SBRT的平均間隔時(shí)間是13 d。SBRT總劑量35～50 Gy，分5～7次。平均隨訪611 d。所有患者均健在，8例完全緩解，7例病情穩(wěn)定。1例患者489天后局部復(fù)發(fā)，6例治療區(qū)域外復(fù)發(fā)。Choi等［18］報(bào)道31例患者，共32個(gè)肝癌病灶的研究數(shù)據(jù)。23個(gè)病灶采用立體定向技術(shù)，9個(gè)病灶采用 TACE，隨后行SBRT，TACE和SBRT至少間隔4周，整體反應(yīng)率為71.9%，小肝癌的中位生存期為12個(gè)月，晚期肝癌并有癌栓的為8個(gè)月，沒(méi)有患者出現(xiàn)Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)。對(duì)于那些轉(zhuǎn)移的肝癌患者，Jang等［19］的研究結(jié)果提示，螺旋斷層放療可以安全地使用。在他們的研究中，中位存活時(shí)間為12.3個(gè)月。

除了SBRT，其他的先進(jìn)技術(shù)如質(zhì)子束療法和帶電粒子治療已經(jīng)用于治療肝癌。日本采取碳離子和質(zhì)子束治療肝癌取得良好的局部控制率。Fukumitsu等［20］報(bào)道51例肝癌患者，腫瘤距離肝門(mén)及消化道至少2 cm，肝癌最大直徑10 cm，采用66 GYE分10次照射。在這項(xiàng)研究中，金屬基準(zhǔn)標(biāo)記經(jīng)皮植入到腫瘤附近的肝實(shí)質(zhì)。所有患者的隨訪中位時(shí)間為34個(gè)月。5年局部控制率為88%，存活率為39%。沒(méi)有治療相關(guān)的死亡;20%的患者 Child-Pugh分級(jí) B級(jí)。Dawson等［21］報(bào)道，體積小于6 cm且位于隔膜圓頂?shù)母伟捎蒙锕庾又委熓潜容^安全的，而質(zhì)子治療適用于Child-Pugh分級(jí)B級(jí)或體積＞8 cm的患者。相比之下，那些多病灶或Child-Pugh分級(jí)C級(jí)的患者兩者均無(wú)適應(yīng)證，但可能適合采用釔90微通過(guò)肝動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞，治療肝內(nèi)膽管疾病。

5 結(jié) 語(yǔ)

總之，對(duì)于不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌，綜合治療已成為治療肝癌的總趨勢(shì)。未來(lái)的發(fā)展方向是如何調(diào)節(jié)放射治療與肝癌新藥的協(xié)同作用。個(gè)體化地預(yù)測(cè)非瘤肝組織的放療耐受劑量和確定肝腫瘤的最適放療劑量、放療與其他療法的最佳聯(lián)合均須進(jìn)一步探索。

［1］MOHIUDDIN M，CHEN E，AHMAD N．Combined liver radiation and chemotherapy for palliation of hepatic metastases from colorectal cancer［J］．J Clin Oncol，1996，14(3):722-728．

［2］DAWSON L A，TEN HAKEN R K，LAWRENCE T S．Partial irradiation of the liver［J］．Semin Radiat Oncol，2001，11(3):240-246．

［3］HAWKINS M A，DAWSON L A．Radiation therapy for hepatocellular carcinoma:from palliation to cure［J］．Cancer，2006，106(8):1653-1663．

［4］MORNEX F，GIRARD N，BEZIAT C，et al．Feasibility and efficacy of high dose three-dimensional-conformal radiotherapy in cirrhotic patients with small-size hepatocellular carcinoma non-eligible for curative therapies:mature results of the French Phase II RTF-1 trial［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(4):1152-1158．

［5］CHENG J C，CHOU C H，KUO M L，et al．Radiation-enhanced hepatocellular carcinoma cell invasion with MMP-9 expression through PI3K/Akt/NFkappaB signal transduction pathway［J］．Oncogene，2006，25(53):7009-7018．

［6］KEATING G M，SANTORO A．Sorafenib:a review of its use in advanced hepatocellular carcinoma［J］．Drugs，2009，69(2):223-240．

［7］HSIEH C H，JENG K S，LIN C C，et al．Combination of sorafenib and intensity modulated radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma［J］．Clin Drug Investig，2009，29(1):65-71．

［8］CHIA-HSIEN CHENG J，CHUANG V P，CHENG S H，et al．Unresectable hepatocellular carcinoma treated with radiotherapy and/or chemoembolization［J］．Int J Cancer，2001，96(4):243-252．

［9］ZENG Z C，F(xiàn)AN J，TANG Z Y，et al．A comparison of treatment combinations with and without radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein and/or inferior vena cava tumor thrombus［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61(2):432-443．

［10］ZENG Z C，F(xiàn)AN J，TANG Z Y，et al．Prognostic factors for patients with hepatocellular carcinoma with macroscopic portal vein or inferior vena cava tumor thrombi receiving external-beam radiation therapy［J］．Cancer Sci，2008，99(12):2510-2517．

［11］SEONG J，KEUM K C，HAN K H，et al．Combined transcatheter arterial chemoembolization and local radiotherapy of unresectable hepatocellular carcinoma［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999，43(2):393-397．

［12］LIU M T，LI S H，CHU T C，et al．Three-dimensional conformal radiation therapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients who had failed with or were unsuited for transcatheter arterial chemoembolization［J］．Jpn J Clin Oncol，2004，34(9):532-539．

［13］GIRONDA V M，ZHANG G，RUSSELLl M，et al．Temporal stability of percutaneously implanted coiled wire fiducial markers for liver IGRT［C］．Presented at the International Society of Gastrointestinal Oncology 2009 Gastrointestinal Oncology Conference，October 1-3，2009．Abstract 0938．

［14］TSE R V，HAWKINS M，LOCKWOOD G，et al．Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma［J］．J Clin Oncol，2008，26(4):657-664．

［15］HENDERSON M A，AZZOUZ F，BREEN T，et al．Preliminary toxicity analysis of a phase I/II trial evaluating stereotactic body radiotherapy for the treatment of hepatocellular carcinoma［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，69(3 suppl 1):S297，Abstract 2172．

［16］O'CONNOR J K，GOLDSTEIN R M，BERGER B D，et al．Stereotactic body radiation therapy as a bridge to transplant in hepatocellular carcinoma:acute toxicity and explant pathology［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，72(1 suppl 1):S128，Abstract 1034．

［17］TAKEDA A，TAKAHASHI M，KUNIEDA E，et al．Hypofractionated stereotactic radiotherapy with and without transarterial chemoembolization for small hepatocellular carcinoma not eligible for other ablation therapies:preliminary results for efficacy and toxicity［J］．Hepatol Res，2008，38(1):60-69．

［18］CHOI B O，CHOIi I B，JANG H S，et al．Stereotactic body radiation therapy with or without transarterial chemoembolization for patients with primary hepatocellular carcinoma:preliminary analysis［J］．BMC Cancer，2008，8:351．

［19］JANG J W，KAY C S，YOU C R，et al．Simultaneous multitarget irradiation using helical tomotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with multiple extrahepatic metastases［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74(2):412-418．

［20］FUKUMITSU N，SUGAHARA S，NAKAYAMA H，et al．A prospective study of hypofractionated proton beam therapy for patients with hepatocellular carcinoma［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74(3):831-836．

［21］DAWSON L A．Protons or photons for hepatocellular carcinoma?Let's move forward together［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74(3):661-663．